Hemopatías

Aplasia Medular

Dr. Carlos Vallejo. Hospital Central de Asturias, Oviedo.

INTRODUCCIÓN

La Apasia Medular (AM) se produce, en la mayor parte de los casos, por el ataque del tejido hematopoyético (formador de la sangre) de la médula ósea (MO) por los linfocitos T del propio paciente, activados o no por algún agente externo (mecanismo autoinmune). Como consecuencia de la agresión, se produce un descenso del tejido hematopoyético con el consiguiente déficit de producción de los componentes celulares de la sangre: glóbulos rojos (hematíes), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas.

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de la AM en nuestro medio parece estar entre 1 y 4 casos nuevos al año por cada millón de habitantes. La AM típica es una enfermedad del adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia en mayores de 60 años. No existen diferencias significativas entre ambos sexos.

En la mayoría de los casos, no se identifica una causa desencadenante de la enfermedad, calificándose de idiopática. En una minoría, la enfermedad se atribuye a factores físicos (radiaciones ionizantes), farmacológicos (citostáticos, cloranfenicol, butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes, antipalúdicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina), químicos (derivados del benceno y otros hidrocarburos -como el tolueno o el xilol-, insecticidas -como el DDT, el lindane o el pentaclorofenol-) o víricos (virus de la hepatitis no-A no-B no-C, virus de las hepatitis A y B, virus de Epstein Barr, virus herpes humano tipo 6, virus de la inmunodeficiencia humana). Se han observado casos de AM en el curso de ciertas enfermedades (timoma, hiperplasia tímica, fascitis eosinofílica, artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad del injerto contra el huésped) o del embarazo (entidad conocida como “AM asociada a la gestación”).

CLÍNICA

Deriva del déficit de los elementos formes de la sangre: el déficit de hematíes da lugar un síndrome anémico (fatiga, taquicardia, palidez, edemas, cefalea,…) que puede ser bien tolerado si es de lenta instauración, el déficit de plaquetas ocasiona hemorragias (cutáneas, mucosas,…) y el déficit de leucocitos da lugar a infecciones de distintas localizaciones por bacterias u hongos y úlceras de mucosas.

DIAGNÓSTICO

En un análisis de sangre básico, se observa la existencia de anemia, trombopenia y/o neutropenia, de intensidades variables. Pero la prueba fundamental para el diagnóstico dela AMes la biopsia ósea, donde se objetiva la reducción del tejido hematopoyético y su sustitución por tejido graso

PRONÓSTICO

Desde su descripción como enfermedad en 1888 por Paul Ehrlich hasta bien avanzado el siglo XX, la AM era invariablemente letal. Aún hoy en día, si se emplea únicamente tratamiento de soporte (trasfusiones, antibióticos,…), la supervivencia de la AM grave es menor del 20% en el primer año desde el diagnóstico. Clásicamente, el factor pronóstico más importante ha sido la intensidad de las citopenias presentes en el hemograma, fundamentalmente la neutropenia y la trombopenia. Basándose en ellas, se generó una clasificación pronóstica que, aunque de menor utilidad hoy en día, sigue estando vigente: AM muy grave (neutrófilos menores de 200/microlitro), AM grave (neutrófilos entre 200 y 500/microlitro) y AM menos grave (neutrófilos superiores a 500/microlitro). Sin embargo, actualmente, el factor pronóstico fundamental es el manejo precoz y adecuado de los pacientes, con lo que las posibilidades de curación son altas (> 75%).

TRATAMIENTO

Sea cual sea la alternativa terapéutica empleada, es importante empezar el tratamiento lo antes posible desde el diagnóstico (idealmente en las tres primeras semanas tras el mismo), ya que el tratamiento precoz ha demostrado impacto claramente favorable en la respuesta al tratamiento y en la supervivencia de los pacientes. Ello podría deberse a que, cuando más precozmente detengamos el ataque inmune, más reversible es el daño del tejido hematopoyético.

Las principales alternativas terapéuticas son las siguientes:

1. Trasplante de médula ósea (TMO) de hermano/a HLA-idéntico/a.

Es el tratamiento de elección para pacientes menores de 40 años, con AM grave o muy grave y que dispongan de un hermano/a HLA-idéntico/a. Si existe un gemelo univitelino, el trasplante de éste se considera el tratamiento de elección en menores de 70 años. La probabilidad de curación de la AM con un TMO oscila entre 70% y 90% y depende de una serie de factores favorables entre los que destacan los siguientes: prontitud del trasplante desde el diagnóstico, menor edad del paciente, menor número de infecciones pre-trasplante, menor número de trasfusiones pre-trasplante, irradiación de los hemoderivados recibidos pre-trasplante, ausencia de tratamiento inmunosupresor previo y mayor número de células progenitoras (células madre) infundidas. La principal ventaja del TMO respecto a otras alternativas terapéuticas es la menor posibilidad de recaída y de eventos clonales a largo plazo (síndromes mielodisplásicos, leucemias agudas, hemoglobinuria paroxística nocturna).

2. Tratamiento inmunosupresor (TIS).

Es el tratamiento más frecuentemente empleado y está basado en la combinación de globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina A (CsA). El porcentaje de respuestas terapéuticas tras el primer bloque de TIS se sitúa en torno al 70%, incluyendo un 25-35% de respuestas completas (RC). En los pacientes que no alcanzan RC tras el primero y reciben un segundo bloque de TIS, el porcentaje de respuestas es aún considerable (25-65%), la mitad de las cuales son RC. Entre aquellos que reciben un segundo bloque de TIS por recaída al primero, el porcentaje de respuestas es aún mayor (50-75%). De existir respuesta tras un bloque de TIS, aquella suele ser tardía, en torno a los cuatros meses desde el inicio del tratamiento. Entre los factores favorables para responder al TIS se encuentran los siguientes: prontitud del tratamiento desde diagnóstico, menor número de trasfusiones recibidas y menor edad del paciente. Hoy se sabe además que, con el fin de reducir la posibilidad de recaídas, el descenso y retirada de la CsA se debe realizar según las siguiente pautas: no iniciar el descenso antes de completar un año de tratamiento, descender la dosis muy lentamente (5-10%/mes), no suspender antes de los dos años desde el inicio del tratamiento, vigilar estrechamente los valores del hemograma del paciente durante el descenso. En caso de empeoramiento de las cifras del hemograma durante el descenso, se debe reinstaurar la dosis terapéutica de CsA. Además, hay que tener en cuenta que existen algunos casos CsA-dependientes, es decir que requieren tratamiento con CsA de forma mantenida.

3. Otros tratamientos.

3.1) Andrógenos. Los principales tipos son los siguientes: oximetolona, danazol, estanozonol, metil-testosterona, noretandrolona, fluoximesterona, menadienona y mesterolona. Suelen emplearse asociados a otros tratamientos (ATG, CsA, esteroides), salvo que estos últimos estuvieran contraindicados, en cuyo caso los andrógenos podrán utilizarse en monoterapia. La posibilidad de estos fármacos de resultar eficaces es mayor en mujeres, jóvenes y formas de AM menos graves. La respuesta al tratamiento, de existir, suele ser tardía (3-6 meses desde el inicio) y existen casos de AM andrógeno-dependientes, es decir que requieren tratamiento con andrógenos de forma mantenida. Entre los efectos secundarios potenciales de este grupo de fármacos se encuentran los signos de virilización en mujeres (acné, hipertrofia del clítoris, distribución de vello y timbre de voz viriles), las nauseas o vómitos, los calambres, la hepatotoxicidad y los adenomas hepáticos.

3.2) TMO de donantes alternativos al hermano/a HLA-idéntico/a. El principal de ellos es el TMO de donante no emparentado, cuya supervivencia, desde que la compatibilidad entre donante y receptor se establece en base a métodos moleculares de alta resolución, es próxima a la del TMO de hermano/a HLA-idéntico/a en centros con experiencia y en pacientes menores de 20 años. Otros trasplantes hematopoyéticos alogénicos (como los TMO de donante parcialmente compatible -mismatched-, los haploidénticos o los de sangre de cordón umbilical), así como el autotrasplante no deben considerarse, hoy por hoy, como tratamiento de primera elección.

3.3) Otros tratamientos (como el micofenolato mofetilo, las dosis altas de ciclofosfamida, el sirolimus, el alemtuzumab, o el daclizumab) pueden también considerarse como tratamiento de rescate o dentro de ensayos clínicos.

Artículos de interés.

Enfermedades Autoinmunes

Dr. Ildefonso Espigado Tocino. Hospital Virgen del Rocio, Sevilla.

¿QUE SON LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES?

El sistema inmune está formado por varios órganos y células y su misión es defender a nuestro organismo contra las infecciones, ciertas enfermedades y las sustancias extrañas.
Sin embargo, en ciertas situaciones, el sistema inmune ataca a las células y tejidos normales del individuo, a los que no reconoce como propios, destruyéndolos como si fueran extraños. En esas situaciones se desarrollan Enfermedades Autoinmunes. El origen de este comportamiento no se conoce en detalle, pero en algunos casos se piensa que se produce por exposición a microorganismos, como virus o bacterias, u otros factores medioambientales, en personas que tienen una predisposición genética

¿QUE ES LO ESENCIAL DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES?

Se conocen una 50 Enfermedades Autoinmunes y sus síntomas van desde leves erupciones cutáneas hasta enfermedades que atacan órganos o sistemas fundamentales del organismo y amenazan la vida. Aunque cada enfermedad es diferente, la mala función del sistema inmune está presente en todas ellas. Los pacientes pueden tener varios órganos afectados al mismo tiempo, y los síntomas dependen de qué tejidos sean afectados o destruidos. La mayoría de las Enfermedades Autoinmunes tienen algunos síntomas comunes, como son, cansancio, mareo, sensación de malestar y febrícula. Entre las Enfermedades Autoinmunes más frecuentes se encuentran la Artritis Reumatoide, el Lupus Eritematoso Sistémico, la Esclerosis Múltiple y la Esclerosis Sistémica. El diagnóstico se establece mediante análisis de sangre y otras pruebas. Aproximadamente el 75 por ciento de los casos de Enfermedades Autoinmunes se producen en mujeres, y más frecuentemente en las que han tenido hijos.

TRATAMIENTO

Los tratamientos para las Enfermedades Autoinmunes pueden incluir tanto medicamentos que suprimen o reducen la actividad del sistema inmune como otros dirigidos a ayudar al órgano u órganos afectados. Actualmente no se dispone de tratamientos curativos.

¿EN QUE CONSISTE EL TRASPLANTE AUTOLOGO DE CELULAS MADRE PARA TRATAR LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES?

No se trata de un procedimiento quirúrgico, sino de la administración de radioterapia y/o quimioterapia a dosis altas, de forma similar al tratamiento de las enfermedades malignas de la sangre. En esencia, el procedimiento consta de las siguientes fases:

Unos días antes de realizar el trasplante propiamente dicho, se obtienen células madre de la sangre del paciente.
Estas células son tratadas en el laboratorio para eliminar las que causan la enfermedad autoinmune.
Posteriormente el paciente recibe tratamiento intenso (quimioterapia y/o radioterapia) que suprime y destruye su sistema inmune.
A continuación se le administran, mediante infusión a través de una vena, las células que le fueron recogidas y que previamente se han limpiado de las células enfermas auto-reactivas.
En las semanas siguientes el paciente desarrollará un nuevo sistema inmune que puede perder la capacidad de atacar los tejidos y órganos propios del paciente, desapareciendo así los síntomas de la enfermedad autoinmune.

Como muchas Enfermedades Autoinmunes empiezan en edades medias de la vida se considera que el trasplante puede producir una “vuelta atrás del reloj biológico” del sistema inmune, retrocediendo a fases anteriores de su desarrollo, cuando todavía no atacaba los tejidos y órganos propios.

¿CUAL ES EL PAPEL ACTUAL DEL TRASPLANTE AUTOLOGO DE CELULAS MADRE EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES?

El trasplante autólogo (del propio paciente) de células madre es un procedimiento que está siendo investigado clínicamente para prevenir la progresión de la enfermedad y para disminuir la intensidad de los síntomas en pacientes con Enfermedades Autoinmunes severas y resistentes a tratamientos convencionales. Los resultados de los ensayos clínicos iniciales han mostrado que el trasplante produce mejorías en los síntomas de los enfermos y que son necesarios estudios comparativos con otras formas de tratamiento para conocer sus beneficios a largo plazo. Actualmente los pacientes con Enfermedades Autoinmunes que sean tratados mediante trasplante de células madre deben serlo dentro de ensayos clínicos debidamente autorizados, en los que es muy importante determinar qué pacientes podrían beneficiarse del trasplante, y cuáles no, ya que el trasplante es un procedimiento que no está exento de riesgos serios, que pueden incluso, en casos infrecuentes, poner en peligro la vida del paciente. Por tanto, el trasplante de células madre (también llamado trasplante de progenitores sanguíneos –o hematopoyético- ) es, actualmente, un procedimiento en investigación clínica para el tratamiento de las Enfermedades Autoinmunes severas.

Webs de interés:

www.ebmt.org
www.astistrial.com
www.astims.org

Gammapatias monoclonales significado incierto

Dr. Jesús San Miguel Izquierdo. Hospital Clinico de Salamanca.

Las gammapatías monoclonales constituyen un grupo heterogéneo de trastornos que van desde enfermedades neoplásicas malignas, como el Mieloma Múltiple que requieren tratamiento activo, hasta cuadros benignos como las GAMMAPATIAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI) que generalmente no requieren ningún tratamiento.

Todas ellas tienen en común la presencia en suero y/u orina de una inmunoglobulina (Ig) monoclonal (también llamada paraproteina o componente monoclonal: CM). En condiciones normales las Ig (que son los anticuerpos y están formados por cadenas pesadas: G;A;M:D;E y ligeras: Kappa y Lamba, que dan el nombre a las distintos tipos de Ig) son producidas por las células plasmáticas, que es un tipo celular ( Linfocitos B muy maduros) presente en la Medula Ósea.

Pero puede ocurrir que en nuestro organismo una célula plasmática empiece a proliferar de manera descontrolada dando lugar a un clon de células hijas idénticas (clonales) que producirán una Ig también monclonal o CM. Esta Ig se diferencia del resto de las Ig normales (policlonales) porque aparece como una banda estrecha y homogénea en el proteinograma electroforético ( una prueba de laboratorio que se hace en análisis rutinarios)

INCIDENCIA

La presencia de un CM es un hallazgo frecuente en las décadas avanzadas de la vida, incrementándose su incidencia a medida que aumenta la edad: se detecta en el 1% de las personas mayores de 50 años, en el 5% de las personas mayores de 70, llegando en algunas series al 10% en los individuos por encima de los 80 años de edad . En la mayoría de los casos (60-70%) la detección de un CM constituye un hallazgo casual en un sujeto sano o coincidiendo con que tiene otra enfermedad para la que se hace unos análisis de control y que incluyeron un proteinograma.

Estos casos se englobaron inicialmente bajo el término de hipergammaglobulinemia benigna esencial, acuñado por Waldenström en 1952. Sin embargo, actualmente se utiliza más la denominación propuesta por Kyle de gammapatía monoclonal de significado incierto” (GMSI), ya que una cuarta parte de los pacientes acaban desarrollando a largo plazo una neoplasia maligna de estirpe linfoide B, principalmente mieloma múltiple.

Es importante saber que existe un elevado numero de enfermedades que pueden presentar un CM, pero que no son Neoplasias de Células Plasmáticas. Muchas de ellas tienen un fondo autoinmune o de inmunodeficiencia como la enfermedad por crioaglutininas, crioglobulinemia mixta esencial, artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerodermia, sarcoidosis, síndrome de Sjögren, hipotiroidismo, enfermedades dermatológicas (psoriasis, liquen, pioderma gangrenoso), neurológicas (esclerosis múltiple), hepatopatías (cirrosis, hepatitis), infecciones (SIDA, endocarditis bacteriana, otras enfermedades víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias) y neoplasias diferentes a las de células Plásmaticas (tumores sólidos, leucemias).

Además, se ha visto que de un 30%-50% de los pacientes sometidos a inmunosupresión severa tras un transplante renal o de médula ósea presentan gammapatías monoclonales transitorias, cuya frecuencia aumenta con la edad. Estas asociaciones apoyan la hipótesis actual de que las gammapatías monoclonales serían consecuencia de un trastorno de la regulación del sistema inmune relacionado con la edad.

En el resto de los casos (30%) la presencia de un CM se debe a una neoplasia de células plasmáticas (GM malignas), mieloma multiple (MM), macroglobulinemia de Waldenström (MW), u otros síndromes linfoproliferativos crónicos B, como linfomas no Hodgkin o leucemia linfática crónica o una amiloidosis primaria.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Es importante establecer el diagnóstico diferencial entre la GMSI y el mieloma múltiple (MM), ya que las GMSI no requieren tratamiento, mientras que el MM generalmente sí. En las GMSI el CM sérico suele ser pequeño (<3 g/dl), la infiltración medular por células plasmáticas es escasa (<10%) y no se detectan lesiones osteolíticas. Además, se trata de personas asintomáticas, y que no presentan anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal .

EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO

El riesgo de evolución de una GMSI a una neoplasia de células Plasmáticas como el Mieloma Múltiple es muy baja: 1% anual (lo que viene a suponer un 10-17% a los 10 años y un 25%-34 a los 25 años). Si tenemos en cuenta que esta patología se da en personas mayores entenderemos que la mayoría de ellos morirán de otra causa pero no de la malignización de la GMSI.

Hasta la fecha no existe ningún parámetro fiable que permita predecir el riesgo de trasformación maligna de una GMSI. Por este motivo, la conducta a seguir consiste en la vigilancia periódica en todos los pacientes de los niveles séricos y urinarios del CM mediante el proteinograma. La reevaluación se efectuará a los 3-6 meses del diagnóstico y si el CM permanece estable, los controles futuros se realizarán cada 6-12 meses. En caso de detectarse un incremento a niveles de 2-3 g/dl deberá efectuarse un examen de médula ósea y una serie ósea radiológica para descartar la trasformación maligna a MM o MW.

Con respecto al tratamiento las GMSI no requieren ninguna terapéutica ya que por definición son asintomáticas y como hemos señalado es excepcional que evolucionen a malignidad.

Leucemia linfática crónica

Dr. Jordi Esteve Reyner. Hospital Clinic de Barcelona.

DESCRIPCIÓN

La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad neoplásica del sistema linfático que se caracteriza por la acumulación de un tipo especial de linfocitos en distintos órganos, como la médula ósea, la sangre y los ganglios linfáticos. La LLC es, de hecho, un tipo de linfoma ó síndrome linfoproliferativo que habitualmente muestra expresión leucémica (aumento de los linfocitos en la sangre), con un pronóstico por lo general más favorable.

Desde el punto de vista biológico, los linfocitos de la enfermedad muestran un trastorno de los mecanismos conocidos como muerte celular programada (apoptosis), lo que lleva a su acumulación en diferentes tejidos.

Más información

INCIDENCIA - FACTORES PREDISPONENTES

Es la forma más frecuente de leucemia en los países occidentales. Su incidencia (3 nuevos casos por 100.000 habitantes/año) aumenta con la edad, siendo poco habitual en personas jóvenes y más frecuente en personas de edad avanzada; la mediana de edad al diagnóstico se sitúa entre los 60-70 años. En un 7% de casos pueden identificarse familiares de primer grado también arfectos. La incidencia de la enfermedad, por otra parte, no parece aumentar tras exposición a radiaciones ionizantes o fármacos con capacidad mutagénica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La LLC es una enfermedad de comportamiento clínico muy heterogéneo. Así, dos terceras partes de los enfermos no tienen síntomas en el momento del diagnóstico, y éste se realiza de manera casual al observarse una linfocitosis (aumento de linfocitos, un tipo de leucocito) en un análisis de sangre.

Los síntomas de la enfermedad cuando ésta progresa corresponden a las molestias derivadas del crecimiento de los ganglios (adenopatías) en diversas áreas (cuello, axilares, inguinales), el aumento del bazo (esplenomegalia) e hígado por infiltración específica, o la infiltración medular, que da origen a anemia y trombopenia (disminución de las plaquetas, que puede ocasionar hemorragias). De forma menos frecuente, algunos enfermos pueden mostrar infiltración por la enfermedad de otros órganos ó presentar síntomas constitucionales (fiebre, sudoración, pérdida de peso).

Un aspecto clínico muy importante es la mayor susceptibilidad a infecciones en el contexto de una inmunodeficiencia característica, de causa múltiple (disminución de las inmunoglobulinas, inmunodeficiencia celular). El tipo de infecciones que pueden observarse es diverso, desde infecciones bacterianas (especialmente, gérmenes capsulados como neumococo), fúngicas o virales.

En otros enfermos pueden producirse fenómenos autoinmunes (es decir, debidos al ataque del propio sistema inmune del enfermo contra las propias células), como la anemia hemolítica y la trombopenia por la producción de autoanticuerpos.

En un 10% de casos se puede producir una progresión a un linfoma más agresivo (síndrome de Richter).

DIAGNÓSTICO - PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

El diagnóstico de la LLC se realiza a partir del estudio específico (morfología, inmunofenotipo) de los linfocitos en la sangre y médula ósea; ocasionalmente, se puede diagnosticar a partir de una biopsia ganglionar. Para el estudio de extensión de la enfermedad, se puede realizar, habitualmente, una biopsia ósea, que proporciona información sobre el grado de infiltración de la médula ósea, y un TAC toraco-abdominal, para estudiar la existencia de adenopatías internas, no palpables.

Otros estudios que pueden resultar útiles son la determinación de parámetros analíticos específicos (b2-microglobulina, dosificación de inmunoglobulinas) o el estudio citogenético especializado (técnica de FISH) de los linfocitos de la sangre.
El seguimiento clínico debe basarse en una anamnesis (interrogatorio) y una exploración cuidadosas junto a un análisis de sangre; en determinadas circunstancias, en función de los síntomas, deberán realizarse otras exploraciones.

PRONÓSTICO

El pronóstico de la enfermedad es muy diverso, con formas indolentes, sin necesidad de tratamiento durante años ni modificación de la expectativa de vida del enfermo, junto a otras formas muy sintomáticas, con un pronóstico desfavorable y marcada reducción de la esperanza de vida.

Por ello, el pronóstico de los pacientes con LLC debe precisarse mediante criterios clínicos (estadios clínicos de Rai y Binet), radiológicos (presencia/no de adenopatías en el TAC) o parámetros biológicos más sofisticados. Así, los estadios clínicos permiten diferenciar grupos de enfermos con riesgo y pronóstico muy distinto según la presencia o no de adenopatías, o la existencia de anemia y/o trombopenia.

Entre los datos biológicos más recientemente analizados cabe mencionar las anomalías citogenéticas, que pueden ayudar a predecir la evolución clínica: determinadas alteraciones citogenéticas (deleción cromosoma 11q, deleción 17p) se asocian a un peor pronóstico, mientras que otras formas (deleción 13q) identifican formas más benignas.

Finalmente, el estudio de la expresión de la proteína ZAP-70 en los linfocitos de la enfermedad, relativamente simple, diferencia dos grupos de enfermos con distinto pronóstico: así, los enfermos con niveles bajos de ZAP-70 muestran un menor riesgo de progresión, necesidad de tratamiento y una supervivencia más alargada frente a los casos con niveles elevados de ZAP-70.

TRATAMIENTO

En primer lugar, hay que destacar que muchos enfermos con LLC no necesitan tratamiento. Así, el tratamiento se reserva a los enfermos con formas sintomáticas, ya sea en el momento del diagnóstico o durante la evolución de la enfermedad. Entre los criterios que justifican un tratamiento se encuentra el crecimiento ganglionar ó la infiltración de algunos órganos y las citopenias (disminución de glóbulos rojos o anemia, disminución de plaquetas o trombopenia) por invasión de la médula ósea. De hecho, el tratamiento precoz de la enfermedad en fases iniciales, en enfermos sin síntomas, no se traduce en un beneficio posterior.

Un segundo aspecto a considerar es el contexto clínico del paciente, en especial la edad, puesto que el objetivo que se persigue en pacientes mayores de 70 años, que constituyen un grupo muy numeroso de enfermos de LLC, es fundamentalmente el alivio de los síntomas, mientras que, en los pacientes más jóvenes que requieran tratamiento, se utilizarán tratamientos más intensivos con el objetivo de alcanzar una respuesta más duradera.

Existen diversas opciones de tratamiento, que puede sistematizarse en diversas categoría, ordenadas según su eficacia y toxicidad: monoterapia con agentes alquilantes (clorambucil), poliquimioterapia (CHOP), análogos de purinas (fludarabina, 2-CDA) y combinaciones de éstas con otros citostáticos (FC,FCM), anticuerpos monoclonales (Campath-1H), combinaciones de anticuerpos con quimioterapia (fludarabina + rituximab) y trasplante de progenitores hemopoyéticos.

Las nuevas combinaciones de fármacos se traducen en una probabilidad de respuesta mayor, aunque el tratamiento elegido deberá considerar muchas variables (edad, otras enfermedades, criterio de tratamiento, tratamientos previos), así como los efectos secundarios asociados a los tratamientos más intensivos. Como concepto general, virtualmente ningún tratamiento es erradicativo, aunque la respuesta lograda en algunos casos sea de duración muy prolongada.

Otro aspecto fundamental es el tratamiento de las complicaciones asociadas, como son las infecciones, que incluye medidas de profilaxis como vacunaciones y el uso de antibióticos según pautas adecuadas al enfermo inmunodeprimido, y los fenómenos autoinmunes, como la anemia hemolítica, que se basarán en fármacos inmunosupresores.

En resumen, el tratamiento de la LLC debe contemplar diversos aspectos relacionados con el paciente y la propia enfermedad que hacen difícil su sistematización y requieren su manejo por en un equipo especializado.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS EN LA LLC

Trasplante autólogo

El trasplante de progenitores hemopoyéticos autólogo (autoTPH) es un procedimiento mediante el cual se administran dosis de quimioterapia y/o radioterapia más elevadas que las habituales, tras lo que se reinfunden los precursores hemopoyéticos (células madres de la médula ósea) del enfermo, previamente obtenidos mediante citoaféresis, lo que asegura la recuperación hemoperiférica (normalización de los recuentos sanguíneos).

Por tanto, el beneficio del autoTPH en la LLC se basa en la sensibilidad que las células tumorales puedan presentar a dosis altas de quimioterapia y/o radioterapia. Por lo general, éste no debe considerarse un tratamiento curativo, aunque puede contribuir a prolongar la respuesta obtenida con un tratamiento previo en grupos seleccionados de pacientes. Precauciones a tener en cuenta son las infecciones, los fenómenos autoinmunes y el riesgo de síndromes mielodisplásicos secundarios al tratamiento.

Trasplante alogénico

El potencial del trasplante alogénico se basa, fundamentalmente, en el efecto inmunológico de reconocimiento o ataque de los linfocitos del donante frente a las células de la enfermedad, mecanismo conocido como efecto del injerto contra la leucemia (graft-versus-leukemia effect). Aunque se trata de la modalidad de tratamiento con mayor potencial erradicativo, con posible curación de una parte de los enfermos, las complicaciones asociadas pueden ser muy graves, fundamentalmente debidas al rechazo o ataque de los linfocitos del donante frente a los tejidos del receptor (graft-versus-host disease) y las infecciones, debidas al tratamiento inmunosupresor utilizado para evitar el rechazo.

Por ello, esta opción de tratamiento cabe considerarla como experimental, reservada a situaciones muy particulares como la falta de respuesta adecuada a otros tratamientos, la progresión tras otros tratamientos, ó determinadas formas biológicas de la enfermedad de muy alto riesgo.

Recientemente, la aplicación del aloTPH en la enfermedad ha aumentado debido fundamentalmente a dos razones. La primera es el desarrollo de los denominados minitrasplantes (trasplante con acondicionamiento de intensidad reducida), en los que se reducen las dosis de los fármacos que se administran antes de la infusión de los progenitores hemopoyéticos del donante. Con ello, se logra una disminución de la toxicidad de procedimiento, lo que permite su aplicación a pacientes de edad mayor (por lo general, hasta 65 años).

En segundo lugar, el uso creciente de fuentes alternativas de donantes, no familiares (como los donantes no emparentados y el cordón umbilical), permite realizar trasplantes alogénicos en una proporción considerable de pacientes sin hermanos compatibles. En cualquier caso, el trasplante alogénico, por su complejidad, es una opción reservada a un pequeño de grupo de enfermos con LLC.

Leucemia linfoblástica aguda

Dr. Jose Mª Ribera Santasusana. Hospital German Trias i Pujol, Barcelona.

DEFINICIÓN

Las leucemias agudas son proliferaciones incontroladas de células inmaduras, malignas (denominadas blastos) que se originan en la médula ósea. En el caso de la leucemia aguda linfoblástica (LAL), la célula inmadura que se multiplica de forma incontrolada es el precursor de los linfocitos (denominado linfoblasto). Como consecuencia de la multiplicación incontrolada de estos linfoblastos ocurre:

Una alteración del proceso normal de fabricación del resto de células de la sangre (plaquetas, glóbulos rojos o hematíes y glóbulos blancos o leucocitos), lo cual puede originar, respectivamente, hemorragias, anemia y facilidad para padecer infecciones de cualquier tipo.
La infiltración de otros órganos del cuerpo por estas células, lo que hace que su función pueda alterarse y su tamaño aumente. Por ello, puede detectarse sobre todo aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, del bazo y del hígado.

TIPOS DE LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA

Podemos diferenciar numerosos tipos de LAL en función de qué características tienen los linfoblastos tras su observación al microscopio, la presencia o ausencia de marcadores celulares en la superficie y la presencia de alteraciones en los genes y cromosomas. Existen dos grandes grupos de LAL, las LAL de células B, que comprenden el 85% del total de LAL, y las LAL de células T, que constituyen el 15% de los casos de LAL.

Existen dos tipos especiales de LAL, que por sus características, se diferencian claramente del resto. La LAL con cromosoma Filadelfia (LAL Ph’) y la LAL de Burkitt

SÍNTOMAS DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA

Los síntomas y signos que produce la LAL son los que se derivan de la infiltración de la médula ósea y de otros tejidos y órganos como consecuencia de la multiplicación incontrolada de los linfoblastos (las células leucémicas). En ocasiones, sin embargo, la leucemia puede detectarse de manera fortuita, cuando se realizan análisis por cualquier motivo, pero lo habitual es que se presente acompañada de otros síntomas, entre los que destacan: síntomas constitucionales (cansancio, disminución del apetito, pérdida de peso), fiebre, dolores osteoarticulares, hemorragias, infecciones, agrandamiento de ganglios linfáticos, bazo e hígado e infiltración de otros tejidos.

Diagnóstico de la leucemia aguda linfoblástica

Para confirmar el diagnóstico definitivo de la LAL es necesario realizar sólo unas pocas pruebas, que consisten en un análisis de sangre, un aspirado de médula ósea (también llamado mielograma) y una punción lumbar. En estas muestras se efectuarán una serie de estudios (observación al microscopio, estudios inmunológicos y cromosómicos), que permitirán conocer la variedad de LAL que se padece.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica

El tratamiento de las LAL requiere hospitalización y se basa en la administración de quimioterapia, es decir, fármacos que tienen la capacidad de destruir las células tumorales (los linfoblastos). Junto a la quimioterapia, son importantes otros aspectos como las transfusiones de sangre y de plaquetas o la administración de antibióticos o de otros medicamentos que se necesitan para controlar las complicaciones y los efectos secundarios derivados de la quimioterapia.

En líneas generales, el tratamiento tiene varias fases. La primera se denomina tratamiento de inducción, la segunda es la del tratamiento de intensificación (también llamado de consolidación) y la tercera fase es el tratamiento de mantenimiento. Junto al tratamiento intravenoso deben efectuarse punciones lumbares con administración de pequeñas dosis de quimioterapia directamente en el sistema nervioso (lo que se denomina quimioterapia intratecal). En algunos tipos de LAL que tienen un riesgo elevado de recaída, tras la fase de consolidación puede ser necesario un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). La duración global de todo el tratamiento (incluidas todas las fases) es prolongada y puede alcanzar hasta 2 años.

¿Qué resultados ofrece el tratamiento de la LAL?

En los niños, la tasa global de curación de las LAL se sitúa en torno al 70%, mientras que en los adultos es de un 30-40%. En cualquier caso, estos resultados dependen del subtipo de LAL, así como de la existencia de determinados factores pronósticos como son la edad, la presencia de determinadas alteraciones en los cromosomas, de la rapidez con la que se responde al tratamiento y del grado de eliminación de la enfermedad oculta (también llamada enfermedad residual).

En la LAL con el cromosoma Filadelfia, la aparición en los últimos años de fármacos dirigidos de forma específica contra la proteína específica responsable de este tipo de leucemia ha cambiado su pronóstico, con una probabilidad de curación que probablemente alcance el 60%. Estos fármacos (por ejemplo imatinib) se administran en combinación con la quimioterapia convencional, la cual se sigue de un TPH alogénico (es decir, a partir de un hermano histocompatible o un donante no emparentado).

La LAL de Burkitt tiene también un tratamiento diferenciado respecto a los otros tipos de LAL e incluye dosis altas de quimioterapia, con respuestas duraderas en más del 50% de adultos.

PÁGINAS DE INTERÉS

Leucemia linfoblastica aguda infantil

Dr. Luis Madero López. Hospital niño Jesús, Madrid.

INTRODUCCIÓN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad pediátrica. La supervivencia de los pacientes afectos de LLA se ha incrementado notablemente en los últimos 30 años, presentando con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad superior al 75% en la mayoría de los casos.

EPIDEMIOLOGÍA

La LLA es la consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora linfoide inmadura, que tienen la capacidad de expandirse y formar un clon de células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su diferenciación”. Como en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial.

Los factores genéticos tienen un papel cada vez más importante en la etiología de las leucemias agudas.

Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de la leucemia destaca la exposición a las radiaciones ionizantes. Existe controversia sobre si los campos electromagnéticos (teléfonos móviles, torres de alta tensión etc) incrementan o no el riesgo de leucemia. De momento, los estudios realizados no han encontrado una clara asociación.

Se ha dado mucha importancia al papel de los virus en el estudio de la etiología de las leucemias. Esto es debido a que la mayoría de las LLA se producen en un periodo de la vida en el cual el sistema inmune está en desarrollo y podría ser más susceptible a los efectos oncogénicos de determinados agentes virales. Hasta el momento el virus de Epstein-Barr en la LLA-L3 es el único con una clara asociación.

CLÍNICA

La presentación clínica de los pacientes con LLA refleja infiltración de la médula ósea por parte de los blastos y la extensión extramedular de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico son aquellos relacionados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), trombopenia (equímosis, petequias) y neutropenia (fiebre).

DIAGNÓSTICO

La confirmación del diagnóstico se realiza mediante el estudio morfológico, citogenético y molecular del aspirado de médula ósea.

En la mayoría de los pacientes que se diagnostican de LLA, lo primero que se realiza y que confirma las sospechas es un hemograma. En él, nos encontramos con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente, anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100.000/µl) en el 75%. En la extensión de la sangre periférica al microscopio se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre aparecen). El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el análisis morfológico, molecular y citogenético del aspirado de la médula ósea.

TRATAMIENTO

El tratamiento de los pacientes con LLA está adaptado al rieso del paciente al diagnóstico y comprende tres fases: inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento. La duración global es de un mínimo de dos años.

La tendencia actual es realizar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente diagnosticado de LLA, es decir vamos a administrar un tratamiento más intensivo al paciente que tiene mayor riesgo de recaída al diagnóstico y vamos a intentar no sobretratar al paciente de riesgo estándar. Para ello, debemos clasificar a los pacientes en grupos de riesgo.

Factores pronósticos.

La edad y el número de leucocitos al diagnóstico, el genotipo de las células leucémicas y la respuesta inicial al tratamiento, son los parámetros mayormente aceptados y utilizados en la configuración de los grupos de riesgo.

Grupos de riesgo.

Atendiendo a los factores pronósticos, estos grupos de pacientes podrían dividirse en cuatro apartados:

Bajo riesgo
Riesgo estándar.
Alto riesgo
Pacientes de muy alto riesgo.
Tratamiento.

Se recomienda que la evaluación inicial y el tratamiento posterior de un paciente con LLA se realice en centros especializados de hemato-oncología infantil.

INDUCCIÓN

El objetivo inicial de todo tratamiento de una LLA es inducir una remisión completa con una recuperación de la hematopoyesis normal. Decimos que un paciente está en remisión completa cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploración física ni en el examen de sangre periférica ni de médula ósea.

INTENSIFICACIÓN (consolidación)

La fase de intensificación es la administración de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la inducción. Los pacientes ingresan en el hospital durante periodos de 4-6 días para recibir los ciclos de quimioterapia. Posteriormente se realiza una reinducción, que consiste en la repetición del tratamiento de inducción con ligeras modificaciones a los tres meses de adquirir la remisión completa.

MANTENIMIENTO

Los pacientes con LLA requieren tratamientos de mantenimiento muy prolongados. Se ha comprobado que algunos pacientes que están en aparente emisión completa, al analizar sus células con técnicas de biología molecular, nos encontramos enfermedad mínima residual. Es por ello que los tratamientos de mantenimiento se mantienen al menos durante dos años, con reevaluaciones frecuentes para la detección de recaídas.

TRATAMIENTO DEL SNC

El SNC actúa como “santuario” para las células leucémicas porque son protegidas por la barrera hemato-encefálica que no permite a los agentes quimioterápicos alcanzar concentraciones adecuadas. Para la profilaxis del SNC, utilizamos desde el principio del tratamiento punciones lumbares repetidas y frecuentes con quimioterapia intratecal.

TRANSPLANTE HEMATOPOYÉTICO

Como ya hemos visto, con la quimioterapia convencional se obtienen unos resultados excelentes en el tratamiento de los pacientes con LLA. Sin embargo, pacientes con criterios de muy alto riesgo al diagnóstico, así como aquellos que sufren una recaída, tienen en general una mala evolución si se les trata solo con quimioterapia convencional. Es en estos pacientes en los que el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) ha conseguido aumentar su supervivencia.

Leucemia mieloide aguda

Dra. Salud Brunet Mauri. Hospital San Pau, Barcelona.

DEFINICIÓN

La leucemia mieloide aguda o leucemia mieloblástica aguda (LMA) es un tipo de cáncer en la que proliferan de manera incontrolada células inmaduras denominadas blastos o leucoblastos de estirpe mieloide en la médula ósea y en la sangre periférica. Esta proliferación desplaza al tejido hematopoyetico normal, lo que origina insuficiencia medular (leucopenia, anemia y trombocitopenia), e infiltra otros órganos extramedulares (hígado, bazo, piel, sistema nervioso, etc).

La médula ósea en el adulto normal, produce células madre (células inmaduras) que se convierten tras un proceso de maduración y diferenciación en células maduras (granulocitos, linfocitos, monocitos) que pasan a la sangre periférica para ejercer sus funciones. Existen tres tipos de glóbulos o células sanguíneas:

Glóbulos rojos que transportan oxígeno y otros materiales a todos los tejidos del organismo.
Glóbulos blancos que actúan como defensa contra las infecciones y enfermedades. Destacan entre ellos los glóbulos blancos que derivan de una célula madre mas diferenciada denominada mielode y otros que derivan de una célula madre linfoide.
Plaquetas que ayudan a prevenir hemorragias mediante la formación de coágulos de sangre.

En condiciones normales, la producción de células sanguíneas tiene lugar de forma controlada, a medida que se precisan. La alteración de este equilibrio origina diversas enfermedades y cuando el crecimiento es incontrolado se origina la leucemia y, según donde ocurra la alteración cancerosa, puede ser mieloide o linfoide.

La causa de la LMA es desconocida. Se ha relacionado con la exposición a radiaciones ionizantes, productos químicos y tratamientos quimioterápicos previos. A veces se presenta en la evolución de otras enfermedades como los síndromes mielodisplásicos o los síndromes mieloproliferativos. Su incidencia es muy elevada entre pacientes con determinadas alteraciones cromosómicas como el síndrome de Down o la anemia de Fanconi.

Cuando no existe un antecedente previo conocido se denomina LMA primaria o “de novo”. Si aparece en el contexto de otras enfermedades (síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos, linfomas) o antecedentes de quimioterapia o radioterapia previa por otro tipo de cáncer se denomina LMA secundaria.

La LMA es una enfermedad que aparece en la edad adulta (edad mediana 65 años) si bien en ocasiones se puede observar en niños. Este tipo de leucemia representa un 40% de todas las leucemias en el mundo occidental. Su incidencia se estima en 15 nuevos casos por millón de habitantes y año.

Otros enlaces con información:

Medline Plus EEUU

Fundación I. José Carreras

PRINCIPALES SÍNTOMAS

Los síntomas y signos que presentan los enfermos con LMA reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la leucemia. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de los pacientes refiere afección del estado general, caracterizado por sensación de cansancio, debilidad, mareos, dolor de cabeza (debido al déficit de los glóbulos rojos). Entre el 30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre antes o en el momento del diagnóstico (debido al déficit de granulocitos normales) y alrededor del 30-40% de los enfermos con LMA presentan una infección en el momento del diagnóstico, proporción que se incrementa durante el tratamiento de inducción.

El 40% refieren manifestaciones hemorrágicas en la piel y/o nasales, encías, o de cualquier otro foco. También puede haber afectación del sistema nervioso central con dolor de cabeza no atribuible a la anemia, vómitos, somnolencia, de la piel en forma de lesiones induradas en la piel, y en el 25% de los pacientes de las mucosas como engrosamiento y dolor en las encías, de las amígdalas y aumento del tamaño de los ganglios, entre otras.

DIAGNÓSTICO

El estudio inicial es la realización de un hemograma (análisis de la sangre periférica) que demuestra en el 90% de los casos un aumento en la cifra de glóbulos blancos o leucocitos con la presencia blastos (celularidad inmadura anómala), además de anemia (80%) y disminución de la cifra de plaquetas (80%).

Para el diagnóstico y clasificación se ha de realizar un estudio de la médula ósea (punción en el hueso esternal o de las caderas) para demostrar la presencia de los blastos en una proporción superior al 20% de acuerdo a la nueva clasificación de la OMS. Asimismo es imprescindible realizar un estudio de los cromosomas de las células leucémicas para caracterizar bien el tipo de leucemia, así como a nivel más profundo mediante el estudio del ADN o ARN de la célula leucémica, que evidenciará la lesión molecular causante de la enfermedad, presente en el 60% de los casos y que implicará una diferente aproximación terapéutica. También se estudiarán los marcadores celulares de los blastos (inmunofenotipo), que serán muy útiles posteriormente para valorar la respuesta a la quimioterapia.

En los casos en que o bien existan síntomas o la cifra de leucocitos esté muy aumentada será necesario realizar una punción en la espina lumbar para descartar la afectación del sistema nervioso central

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento inicial es la obtención de la remisión completa (RC), es decir, la desaparición de toda evidencia clínico-citológica de enfermedad. La intensidad y toxicidad de la poliquimioterapia hace que con frecuencia no se pueda administrar a los pacientes de edad muy avanzada o cuando existe una alteración grave de las funciones vitales. Se considera que un paciente alcanza la remisión completa (RC) cuando, una vez alcanzada la recuperación hemoperiférica (análisis de sangre), la cifra de blastos en la médula ósea es inferior al 5%. Una vez obtenida la RC se aplican habitualmente 1 ciclo de consolidación y posteriormente un tratamiento de intensificación destinado a evitar las recaídas leucémicas.

Tratamiento inicial o inducción a la remisión

Consiste en la combinación de dos o más fármacos con actividad antileucémica durante 5-7 días dependiendo del protocolo. Durante este período los pacientes presentan un mayor riesgo de infecciones y hemorragias por la incapacidad de la médula ósea de producir glóbulos rojos, blancos y plaquetas, debido por una parte a la destrucción de toda la celularidad de la médula ósea como consecuencia del tratamiento y por otra a la propia enfermedad por lo que la mortalidad durante este período, habitualmente por complicaciones infecciosas que aparecen o ya estaban al diagnóstico, no es despreciable, entre el 10-20%. Los casos resistentes a la quimioterapia representan aproximadamente el 12-15% del total de pacientes que inician el tratamiento.

A las 4 semanas aproximadamente, se inicia la recuperación de la cifra de leucocitos, de los glóbulos rojos o hematíes y de las plaquetas. Cuando se han normalizado los parámetros analíticos (análisis de sangre) se realiza un nuevo estudio medular para valorar la respuesta a la enfermedad. Se requieren 1 o 2 ciclos de inducción para alcanzar la RC.

CONSOLIDACIÓN

Una vez en RC se administran 1 o 2 ciclos adicionales de quimioterapia de consolidación con 2 o más citostáticos a dosis similares. Este tratamiento puede, dependiendo del estado general del paciente, de la disponibilidad de camas y de la localidad de origen del paciente, ser administrado en el ámbito ambulatorio (Hospital de día). El paciente ingresará en caso de presentar fiebre relacionada con la aplasia pos tratamiento (bajada de defensas), lo cual ocurre aproximadamente a los 8-10 días de finalizado el tratamiento. El riesgo de complicaciones es menor en esta fase del tratamiento, pero desgraciadamente también pueden fallecer pacientes (1%) como consecuencia de infecciones u otras complicaciones que pueden aparecer durante este período.

INTENSIFICACIÓN

Posteriormente y en función de diferentes factores pronóstico (estudio cromosómico, otros marcadores moleculares presentes al diagnóstico, cifra de leucocitos al diagnóstico, edad del paciente, etc.) se decide seguir con un ciclo adicional de dosis altas de quimioterapia o TPH autólogo (extracción de progenitores hematopoyéticos del propio paciente) o alogénico (extracción de progenitores hematopoyéticos de un donante familiar o no)

Los pacientes con citogenética considerada de pronóstico favorable [t(8;21), t(16:16) e inv(16)] no son candidatos a TPH en 1ª RC. Habitualmente reciben 1-2 ciclos de citarabina a dosis altas. Se reserva la realización de TPH para los pacientes que presenten recaída de su enfermedad.

En los pacientes con citogenética considerada de pronóstico intermedio (normal, o con otras alteraciones que encajan en esta clasificación), ausencia de mutación del gen FLT3 y detección de la mutación del gen de la NPM (nicleofosmina), se recomienda la realización de autotrasplante. Sin embargo muchos grupos realizan TPH autólogo o alogénico según el paciente disponga o no de donante familiar (hermano) HLA compatible en este grupo de pacientes.

Los pacientes con citogenética considerada de pronóstico desfavorable (el resto de anomalías citogenéticas) son candidatos a TPH alogénico si disponen de donante familiar HLA idéntico y en casos seleccionados (edad inferior a 55 años y buen estado general) si no se dispone de donante familiar compatible, está justificada la búsqueda de donante no emparentado para realización de TPH

RESULTADOS

Con los tratamientos actuales se obtienen unas tasas de RC que oscilan entre el 60-80%, dependiendo de las características antes mencionadas y del tratamiento administrado. La supervivencia a los 5 años desde el diagnóstico oscila entre el 30-40%, dependiendo también de la edad, factores pronóstico y tratamiento de intensificación administrado.

Leucemia Mieloide Crónica

Dr. Francisco Cervantes. Hospital Clinic de Barcelona.

INTRODUCCIÓN

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad maligna de las células de la sangre. Se origina en la médula ósea, órgano que produce las células de la sangre y que está localizado en el interior de los huesos.

La LMC se manifiesta en forma de un aumento del número de glóbulos blancos (leucocitos) en la sangre, algunos de los cuales son inmaduros (es decir, que son precursores de los leucocitos, que normalmente están en la médula ósea y no en la sangre). Los precursores de las células de la sangre tienen un cromosoma anómalo, el cromosoma Filadelfia. Con técnicas modernas de biología molecular se ha demostrado que además del cromosoma Filadelfia estas células tienen un oncogén (esto es, una combinación de material genético que hace que las células proliferen más rápidamente), el oncogén BCR/ABL.

La incidencia de la LMC es de un caso nuevo por cada 100.000 habitantes al año. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero la mayoría de los casos se dan en individuos entre 30 y 70 años. Es algo más frecuente en los varones.

SÍNTOMAS

En la actualidad la mayoría de los individuos con LMC no tienen síntomas cuando se les diagnostica la enfermedad y ésta se descubre al encontrarse un aumento de los glóbulos blancos en una analítica de rutina. Algunos pacientes pueden tener décimas de fiebre, sudoración excesiva o molestias o dolor en el lado izquierdo del abdomen debido al crecimiento excesivo del bazo.

DIAGNÓSTICO

El examen de la sangre permite sospechar la LMC, al encontrar un aumento de los leucocitos con un porcentaje de células inmaduras. Sin embargo, el diagnóstico definitivo requiere demostrar el cromosoma Filadelfia en las células de la médula ósea o el gen BCR/ABL en la médula ósea o los leucocitos de la sangre. Por tanto, además de hacer análisis de sangre, es preciso realizar una punción de la médula ósea (habitualmente en el esternón o en el hueso de la cadera) para examinar los precursores de las células de la sangre y estudiar sus cromosomas.

TRATAMIENTO

La LMC puede evolucionar a largo plazo a una forma más agresiva de la enfermedad, la llamada crisis blástica, que es parecida a una leucemia aguda y no suele responder a los tratamientos actuales. Por tanto, el tratamiento de la LMC debe ir encaminado a evitar que dicha evolución tenga lugar.

Existen varias posibilidades para tratar la LMC, tales como la quimioterapia oral (hidroxiurea, en cápsulas), las inyecciones subcutáneas de interferón, el trasplante de progenitores hemopoyéticos a partir de un donante compatible o bien un fármaco oral más moderno, el imatinib (Glivec), que bloquea el producto del oncogén BCR/ABL. Sin embargo, hoy en día, las posibilidades quedan reducidas a dos: el trasplante y el imatinib. La única opción curativa de la LMC es el trasplante pero conlleva un cierto riesgo de mortalidad. Por ello, como imatinib es un tratamiento bien tolerado, suele controlar bien la LMC e incluso hace desaparecer el cromosoma Filadelfia (si bien no cura la enfermedad), actualmente se aconseja dar primero imatinib y considerar el trasplante sólo en el caso de que no se consiga una buen respuesta a este medicamento.

Linfoma B Difuso de Célula Grande (LBDCG)

Dra. Dolores Caballero Barrigón.
Hospital Clinico U. de Salamanca.

INTRODUCCIÓN

Los linfomas son acúmulos de células linfoides tumorales en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, hígado, bazo, piel, etc). La distinción entre leucemia y linfoma se basa en la presencia en MO de más de un 25% de células neoplásicas en las primeras.
Existen muchos tipos de linfoma no Hodgkin y a lo largo de los años se han empleado distintos sitemas de clasificación. Ahora ,la más utilizada es la Clasificación Europea Americana Revisada de Linfomas de la Organización Mundial de la Salud (Revised European-American Lymphoma/ World Health Organization, REAL/WHO), cuya última versión es de 2008.

El Linfoma B Difuso de Célula Grande (LBDCG) :es una proliferación difusa de células grandes (tamaño celular superior al doble del de un linfocito)

Comprende entre el 30 y el 40 % de todos los linfomas del adulto
Afecta sobre todo a adultos, estando la edad media por encima de los 60 años. Rara vez afecta a menores de 20 años.
La mayoría de los casos son formas “de novo “ pero pueden ser la progresión ó transformación de una enfermedad linfoproliferativa previa(Leucemia linfática crónica, linfoma folicular,linfoma MALT, E Hodgkin ,etc
Es una neoplasia de curso agresivo pero potencialmente curable (50 % de los pacientes)
Al diagnóstico la mayoría de los pacientes muestran aumento en el tamaño de las adenopatías y éste suele ser el dato que a menudo lleva al paciente a consultar a su médico; en ocasiones la enfermedad afecta a otros territorios como la médula ósea, el tubo digestivo, el Sistema Nervioso, etc
El 60% de los pacientes presentan lo que denominamos síntomas B (fiebre de 38 ó más, pérdida de peso de más del 10% y /o sudación nocturna

Existen distintos subtipos, uno de los más característicos es el Linfoma Primitivo del mediastino (LPM): procede de los lonfocitos B del timo, suele afectar a pacientes jóvenes y al diagnóstico está localizado en el mediastino (espacio comprendido entre los pulmones, dónde están el corazón y los grandes vasos), La causa de este tipo de linfoma es desconocida.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se realiza mediante el análisis de una biopsia de tejido tumoral (ganglio u otro tejido afectado ); en dicha biopsia los anatomopatólogos realizaran estudios encaminados a analizar la morfología y las características inmunológicas del tumor; además es recomendable siempre que sea posible realizar estudios genéticos en la pieza tumoral para ver si existen o no alteraciones.Una vez hecho el diagnóstico deberán hacerse lo que denominamos estudios de extensión, encaminados a determinar el estadio de la enfermedad; estas exploraciones incluyen la realización de una biopsia de la médula ósea, un TC toraco-abdómino-pélvico y en ocasiones una punción lumbar para análisis del liquido cefalorráquídeo, analisis de sangre y orina con determinación de una serie de parámetros que dan idea de si hay alteraciones en la sangre, hígado, riñon ,etc; además se determinaran la LDH y la beta 2 microglobulina, importantes como factores pronósticos; además serealizaran estudios en suero para descartar infecciones presentes o pasadas producidas por distintos virus. Con estas exploraciones sabremos el grado de extensión de la enfermedad (estadios I a IV) así como su pronóstico (generalmente se emplea lo que se denomina IPI o índice pronóstico internacional; finalmente se decidirá cual es el mejor tratamiento . Para hacer la elección adecuada el médico tendrá en cuenta no sólo las características del linfoma, si no las del enfermo (sobre todo la edad, el estado general y la existencia o no de enfermedades asociadas).

TRATAMIENTO

El LBDCG es una enfermedad curable con poliquimioterapia siendo el estándar en el pasado, para estadios avanzados, la administración de 6 ciclos CHOP (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona) con la que se curaban aproximadamente el 50 % de los pacientes. En la actualidad, contamos con anticuerpos monoclonales, siendo el primero en ser aprobado para los linfomas B el rituximab, este es un anticuerpo que se pega a las células que expresan en su superficie el Ag CD20 presente en la mayoría de las células B normales y del linfoma; así este anti CD 20 reacciona contra las células de prácticamente todos los pacientes con LBDCG ; se utiliza asociado al esquema de quimioterapia CHOP, habiendo aumentado su eficacia y contribuyendo a que un mayor nº de pacientes hoy puedan curarse: Si la enfermedad está localizada (estadios I y II de Ann Arbor) los pacientes reciben 3 ó 4 ciclos R-CHOP con o sin Radioterapia asociada sobre la zona afecta; el tratamiento en enfermedad localizada puede ser sólo radioterapia.
Cuando los resultados con la quimioterapia no son los óptimos se puede plantear la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (ver en apartado correspondiente)

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

Aproximadamente un mes tras finalizar el tratamiento se suele realizar lo que llamamos “evaluación de la enfermedad” encaminada a ver qué tipo de respuesta se ha obtenido con el mismo; para ello se realizaran aquellas exploraciones que fueron anómalas al diagnóstico; así se repetirá el TC (Tac) y se realizará una nueva biopsia osea cuando al diagnóstico estaba afectada por la enfermedad; si el linfoma afectaba al tubo digestivo, se repetiran las endoscopias necesarias ; en algunas ocasiones , se realizará lo que denominamos “técnica metabólica” como la gammagrafía con galio o la PET (tomografía por emisión de positrones); estas pruebas ayudan a diferenciar lesiones observadas en la TC tras el tratamiento que pueden ser residuales no tumorales (la PET o la gammagrafía no mostraran actividad) o lesiones de origen todavía tumoral si esa prueba es positiva.
En base a dichas pruebas diremos que el paciente ha alcanzado la Remisón Completa (RC) (no evidencia de síntomas ni signos de la enfermedad), Remisón Parcial : si ha habido una reducción de al menos el 50% de las lesiones observadas al diagnóstico; respuestas inferiores a éstas se denominan Enfermedad estable o No respuesta; a partir de esa primera evaluación y dependiendo del resultado de la misma ,si el paciente está en Remisión Completa se realizara periódicamente un TC para confirmar que el paciente permanece en remisión durante 1 o dos años ; para aquellos pacientes que no han alcanzado la RC tras esa primera línea de tratamiento, dependiendo de la edad se plantearan distintas opciones terapeúticas.

INVESTIGACIÓN

En la actualidad, la oncología en general y la hematología en particular estan sufriendo grandes cambios gracias al aumento en el conocimiento de la biología de los tumores, nuevas dianas terapeúticas y por tanto desarrollo de nuevos fármacos;

Antes de que los nuevos fármacos sean aprobados para su uso en la práctica clínica es necesario que demuestren una mayor eficacia frente a los tratamientos estándar así como una toxicidad aceptable en ensayos clinicos. A continuación se resumen los tipos de ensayos ,que definen las distintas fases de la investigación clínica. Es imprescindible dar estos pasos por lo que pacientes y médicos deben caminar juntos para que estos avances se produzcan lo antes posible
Los ensayos clínicos en humanos pasan por cuatro fases:

Ensayos Fase I

Ensayos Fase II

Se diseña con el fin de determinar la efectividad del tratamiento entre una muestra específica de la población de pacientes en las dosis e intervalos determinados en la fase I.
En esta fase los ensayos precisan de un número un poco mayor de pacientes que en la Fase I y, generalmente, todos los participantes en un ensayo en fase II reciben el tratamiento que está siendo investigado.
Los fármacos que han demostrado ser efectivos en ensayos en fase II pueden convertise en tratamientos estándar o ser evaluada su efectividad en esnsayos en fase III.

Ensayos Fase III

Durante los ensayos en fase III se compara el nuevo fármaco o terapia con el tratamiento estándar para confirmar su eficacia.
Los pacientes se asignan aleatoriamente al grupo que recibe el nuevo fármaco o terapia o al grupo que recibe el mejor tratamiento estándar.
Es necesario contar con un número elevado de pacientes para poder medir la validez estadística de los resultados porque hay factores como la edad, el sexo, la raza y otros factores desconocidos que pueden afectar a los resultados.

Ensayos Fase IV

En esta fase se hace una evaluación continua de la efectividad del tratamiento y de los efectos secundarios y, además, se amplían los estudios para evaluar su efectividad en diferentes tipos de cáncer.
Antes de finalizar quisiera recordar a los pacientes la dedicación y el interés de los diferentes profesionales sanitarios que intervienen en cada area médica y, en particular, en las áreas de trasplante y linfoma. Es muy importante que los pacientes se sientan con plena confianza con su equipo y, si esto no ocurre, es lícito y recomendable pedir una segunda opinión médica. Si el paciente es candidato a recibir un nuevo fármaco o un nuevo procedimiento de trasplante lo mejor es que sea incluido en un ensayo clínico.
Con el fin de poder conseguir un número adecuado de pacientes para poder llevar a cabo un ensayo en fase III habitualmente intervienen diferentes investigadores de distintos hospitales o instituciones.
El objetivo prioritario en esta fase es determinar la seguridad, dosis máximas toleradas del tratamiento y los efectos tóxicos manifestados a diferentes dosis así como si los efectos tóxicos manifestados son reversibles. Habitualmente se incluyen muy pocos pacientes en esta fase.

Linfoma de células de manto

Dra. Reyes Arranz Saez. Hospital de la Princesa, Madrid.

DESCRIPCIÓN Y SÍNTOMAS

El linfoma no Hodgkin (LNH) es un cáncer del sistema linfático. El sistema linfático lo componen diferentes órganos tales como los ganglios linfáticos, vasos linfáticos, el bazo, el timo, las amígdalas y la médula ósea.

El linfoma de células del manto (LCM) es una entidad reconocida tan solo hace una década, gracias a la incorporación de nuevas técnicas al examen microscópico habitual que se hace en la biopsia.

Es un linfoma infrecuente, representa el 7% de los LNH diagnosticados en la actualidad.

Este linfoma afecta predominantemente a varones en la sexta década de la vida y debuta habitualmente con enfermedad diseminada (>80% de los casos). Así, es muy característico presentar un cuadro de inflamación de los ganglios linfáticos, del bazo e infiltración de la médula ósea, que es el tejido esponjoso que se encuentra en el interior de los huesos, con presencia, en un 25% de los casos, de las células tumorales también en la sangre.

Es también muy frecuente la afectación del sistema digestivo en forma de pólipos, aún en ausencia de síntomas. A pesar de la extensión de la enfermedad al diagnóstico, es menos frecuente que en otros linfomas agresivos la existencia de los denominados síntomas B (pérdida de peso, sudoración nocturna y/o fiebre). La mayoría de los pacientes están asintomáticos o con mínimos síntomas en el momento de realizarse el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se hace óptimamente mediante el examen de la biopsia de alguno de los ganglios linfáticos afectados. Ocasionalmente, si no hay ganglios de fácil acceso, puede servir el examen de la médula ósea, si es que está infiltrada. En ambos casos, el examen microscópico no suele ser suficiente por lo que debe confirmarse mediante estudios adicionales inmunológicos y genéticos. De existir dudas, un patólogo experto en linfomas debería reexaminar la biopsia.

Una vez realizado el diagnóstico, su médico revisará los antecedentes médicos y quirúrgicos, y realizará un examen físico completo. Deseará saber si los ganglios linfáticos, el bazo u otros órganos están afectados. También examinará los otros sistemas del organismo para valorar su estado de salud. Se le realizarán análisis de sangre para conocer los recuentos sanguíneos y el estado del hígado y del riñón.

Si no se han hecho todavía, se realizarán pruebas radiológicas (rayos X, ecografías, escáner del cuerpo entero, etc..), biopsia de la médula ósea y las pruebas para ver si tiene afectación de la garganta y del tubo digestivo (gastroscopia y colonoscopia) con tomas de fragmentos de tejido del que se sospeche pueda estar afectado por la enfermedad.

Todas estas pruebas proporcionarán información sobre la extensión de la afectación por el linfoma y también del estado de su salud en general.

TRATAMIENTO

Desde su descripción en 1993 se han empleado prácticamente todos los esquemas de quimioterapia conocidos. Ya se sabe que con estos tratamientos se logra la desaparición de la enfermedad (lo que se denomina remisión completa) entre el 10% y el 60% de los casos y que ésta situación se mantiene entre 12 y 28 meses.

Hasta ahora, no existe un tratamiento de primera línea estándar, puesto que ninguno ha demostrado ser más eficaz. En los estudios realizados, los mejores resultados de control de la enfermedad (que exista remisión y que ésta dure), se han observado utilizando quimioterapia a dosis altas que requieren la infusión de progenitores hematopoyéticos previamente extraídos al paciente (el denominado trasplante autólogo); y con otras quimioterapias intensivas que no precisan infusión de progenitores antólogos, tales como el esquema Hyper-CVAD/Mtx-AraC.

Más recientemente, a los tratamientos intensivos mencionados y a los más convencionales, se está adicionando el anticuerpo monoclonal anti-CD20. Este fármaco se une específicamente a las células tumorales que tienen la molécula CD20 en su membrana, como es el caso de las células de este linfoma.

Los resultados conocidos hasta ahora indican que aumenta los índices de remisión de la enfermedad y también el periodo en el que está controlada y que se denomina supervivencia libre de enfermedad.

Pese a los avances que se han realizado, la recaída o reaparición de la enfermedad, puede ser frecuente. En la actualidad, están apareciendo nuevos fármacos que se están ensayando para controlar mejor la enfermedad y, que cuando se tenga más experiencia, también pasarán a ser empleados tras el diagnóstico con objeto de mejorar los resultados.

Mencionar por su probada eficacia aunque en estudios todavía preliminares el Bortezomib (VelcadeR, el Temsirolimus, la radioinmunoterapia (BexaarR, ZevalinR), la bendamustina, etc. De forma más excepcional, limitado por la edad y de la disponibilidad de un donante, se puede ofrecer el trasplante alogénico de médula ósea o de sangre periférica.

En resumen, en los últimos 10 años, el tratamiento de esta enfermedad relativamente nueva ha experimentado un gran avance. Los nuevos datos sobre su patogénesis, las nuevas moléculas selectivas y los estudios actualmente en marcha para optimizar el tratamiento hacen prever una mejoría significativa de la supervivencia.

Linfomas de Hodgkin

Dra. Carmen Martinez. Hospital Clinic de Barcelona.

DEFINICIÓN Y SÍNTOMAS

El linfoma o enfermedad de Hodgkin es un cáncer del sistema linfático descrito por primera vez por el médico británico Thomas Hodgkin en 1832.

El sistema linfático lo componen los ganglios linfáticos (pequeños nódulos distribuidos a lo largo de la red de vasos linfáticos en axilas, pelvis, cuello, abdomen e ingles), los vasos linfáticos, las amígdalas (dos masas pequeñas de tejido linfático en la parte posterior de la garganta), el bazo (localizado en el flanco izquierdo del abdomen), el timo (órgano situado en el tórax donde crecen y maduran los linfocitos) y la médula ósea (tejido esponjoso dentro de los huesos grandes donde se producen los glóbulos blancos, rojos y las plaquetas).

El linfoma de Hodgkin puede presentarse a cualquier edad, sin embargo, es más frecuente en la tercera década de la vida y después de los 50 años. Es también más frecuente en varones que en mujeres.

El cuadro clínico característico de linfoma de Hodgkin consiste en el aumento indoloro del tamaño de los ganglios linfáticos, acompañado o no de fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, picor en la piel y sensación de mucho cansancio. Sin embargo, estos síntomas pueden presentarse en otras enfermedades por lo que ante su aparición se ha de consultar al médico que realizará las pruebas necesarias para el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

Ante la presencia de síntomas que sugieran un linfoma de Hodgkin el médico realizará una exploración física completa y una revisión de los antecedentes médicos y quirúrgicos del paciente junto con una serie de pruebas complementarias que permitirán establecer el diagnóstico y conocer la extensión de la enfermedad:

Biopsia ganglionar: La prueba óptima para el diagnóstico de linfoma de Hodgkin es el examen microscópico de la biopsia de alguno de los ganglios linfáticos afectados. Esta consiste en la extracción total o parcial del ganglio para su posterior examen por un médico patólogo.
Análisis de sangre: Permite conocer los recuentos de glóbulos blancos, de glóbulos rojos y de plaquetas, la velocidad de sedimentación globular (con frecuencia alterada en esta enfermedad) y evaluar el estado del riñón y del hígado.
Biopsia de médula ósea: Consiste en la extracción de un pequeño cilindro de hueso mediante la inserción de una aguja en la creta ilíaca de la cadera. Un patólogo examina esta muestra para determinar si existe presencia de células tumorales en la misma.
Pruebas radiológicas: Habitualmente se realiza un escáner con contraste que permite examinar el cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis para ver si existen ganglios u otros órganos afectados por la enfermedad. Otras pruebas como la gammagrafía con galio o el PETscan proporcionan información complementaria acerca de la extensión del linfoma y son de utilidad en el seguimiento del tratamiento.
El médico puede considerar necesarias otras pruebas (radiografías, ecocardiograma, electrocardiograma, etc) para obtener información sobre el estado de salud general del paciente y/o para adaptar el tratamiento a su situación clínica.

Según los resultados de estas pruebas se podrá determinar la extensión de la enfermedad. Así, hablamos de estadio I para referirnos al linfoma localizado en una sola región ganglionar, estadio II si hay compromiso de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma, estadio III si hay enfermedad a ambos lados del diafragma y estadio IV cuando están afectados otros órganos fuera de los ganglios linfáticos. Los subíndices A y B hacen referencia a la ausencia o presencia, respectivamente, de los denominados síntomas B (fiebre, pérdida de peso o sudoración nocturna).

TRATAMIENTO

El tratamiento del linfoma de Hodgkin consiste en la combinación de varios fármacos que eliminan a las células tumorales (quimioterapia). Los esquemas utilizados con más frecuencia son ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina), BEACOPP (bleomicina, etopósido, adriamicina, vincristina, ciclofosfamida, procarbacina y prednisona) o Standford V (doxorrubicina, vinblastina, mostaza nitrogenada, vincristina, bleomicina, etopósido y prednisona). El paciente recibe entre 4 a 8 ciclos de quimioterapia según la extensión o estadio del linfoma y/o la presencia de factores de mal pronóstico. Este tratamiento puede completarse en algunos casos con radioterapia.

Con estos tratamientos más del 80% de los pacientes alcanzan la curación.

En aquellos casos en los que el tratamiento inicial no consigue la desaparición completa de la enfermedad (lo que se denomina remisión completa) es necesario recurrir a quimioterapias de rescate y a continuación realizar un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Con este procedimiento se consiguen entre un 30 a un 80% de remisiones completas dependiendo de varios factores tales como la respuesta a la quimioterapia de rescate o el estadio de la enfermedad en el momento del trasplante.

En los casos en los que estos tratamientos estándares no consiguen el control de la enfermedad es posible recurrir a otras quimioterapias de tercera línea y, eventualmente, a un trasplante de progenitores hemopoyéticos a partir de un donante histocompatible si éste está disponible (familiar o no emparentado). Si bien los resultados con este tratamiento son esperanzadores, ha de considerarse todavía como una terapia de carácter experimental.

Linfomas T Periféricos

Dr. Jose Rodriguez Diaz-Pavón. Hospital General U. Gregorio Marañón, Madrid.

DEFINICIÓN

Los llamados linfomas T periféricos constituyen un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin de diagnóstico complejo e incidencia relativamente reducida (10-15% de los linfomas no Hodgkin en el mundo occidental ) dentro del conjunto de los síndromes linfoproliferativos.

diferencia de los más frecuentes, linfomas de estirpe B, en este caso son los linfocitos T, los linfocitos que se ocupan de la inmunidad celular, los que sufren la transformación maligna dando lugar a las diferentes entidades neoplásicas del grupo de linfomas T.

Los linfocitos T pueden dividirse de forma simple, para facilitar la comprensión, en dos grupos. Un primer grupo lo constituyen linfocitos inmaduros localizados en el timo donde fundamentalmente van madurando para posteriormente constituir el pool de linfocitos maduros periféricos

La transformación maligna de los linfocitos T inmaduros que pueblan el timo da lugar a leucemias y linfomas T de linfocitos inmaduros. Sin embargo, la transformación de los linfocitos T maduros encargados de la respuesta inmune celular dará lugar a los diferentes linfomas T periféricos de los que nos vamos a ocupar.

Tras un número amplio de diferentes clasificaciones en el pasado, se ha llegado a la clasificación actual de la OMS ( Organización mundial de la salud ) de los linfomas donde se incorporan los conocimientos clínico y biológicos actuales y se dividen las neoplasias de una forma más completa y racional que las pasadas clasificaciones.

Esta clasificación agrupa a las diferentes entidades de los linfomas T periféricos en dos grandes grupos: de predominio nodal o extra-nodal, dependiendo de los órganos principalmente afectados por el linfoma; en el primer caso los ganglios linfáticos y en el segundo, diferentes órganos ( piel, hígado, bazo intestino, etc) no linfáticos.

TIPOS DE LINFOMAS T PERIFERICOS

Linfomas T periféricos nodales

Este es sin duda el grupo más numeroso y el que, en general, se entiende como linfoma T periférico. Dentro de este grupo se describen 3 subtipos de linfomas: linfoma T anaplásico, linfoma T angioinmunoblástico y linfoma T periférico no especificado.

Linfoma T periférico no especificado

Este grupo representa la entidad más heterogénea, como su nombre indica, dentro de estos linfomas. No en vano, en este grupo se incluyen aquellos linfomas que no se han podido clasificar dentro de los grupos o entidades definidos en la clasificación de la OMS. Es por tanto un cajón de sastre que representa alrededor de un 55% de estos linfomas T periféricos y es el linfoma T más frecuente en los paises occidentales.

Se presenta generalmente con un cuadro clínico que incluye un agrandamiento de los ganglios linfáticos junto con fiebre, perdida de peso, sudoración y malestar general en más del 50% de los pacientes. En ocasiones otros organos, aparte de los propios ganglios linfáticos, están afectados: piel, hígado, pulmón, bazo etc. A veces y desde luego, con una mayor frecuencia que el resto de linfomas, se presenta un cuadro clínico llamado síndrome hemofagocítico que consiste en fiebre, pancitopenia ( disminución del número de leucocitos, hematíes y plaquetas) y gran afectación general. De forma característica en este síndrome se observa el fenómeno de fagocitación por parte de los macrófagos de hematíes lisados, siendo este fenómeno, que se observa al microscopio, el que otorga el nombre del síndrome.

Otra característica clínica típica y relativamente frecuente en este tipo de linfomas es la presencia de eosinofilia (aumento de eosinófilos) en sangre periférica.

Linfoma T angioinmunoblástico

Este linfoma constituye, aproximadamente, un 20% de los linfomas T periféricos y se presenta como un cuadro de afectación ganglionar diseminado, con aumento del tamaño del hígado y bazo y afectación general, consistente en perdida de peso, sudoración profusa y fiebre.

Otros signos y síntomas característicos son un aumento policlonal ( es decir no específico) de las inmunoglobulinas, erupción cutánea y anemia hemolítica.

Existe también, en este linfoma, una mayor predisposición al desarrollo de infecciones que en ocasiones son graves.

Su curso clínico es muy variable e impredecible, habiéndose descrito incluso remisiones espontáneas y respuestas a tratamientos inmunomoduladores ( fomentando la reacción inmune del organismo contra el linfoma ) como corticoides, interferón, ciclosporina, retinoides, talidomida etc.

No obstante lo habitual es un cuadro rápidamente progresivo para el cual los esquemas convencionales de quimioterapia basados en el principal fármaco, adriamicina, han demostrado la mayor eficacia.

Sin embargo, dado que se observa una gran incidencia de recaídas, recientemente se han descrito unos excelentes resultados tanto en primera línea de tratamiento, como cuando recae la enfermedad con la utilización de alta dosis de quimioterapia con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (células sanguíneas primitivas con capacidad de formar todas las poblaciones celulares de la sangre) (TAPH).

Linfoma Anaplásico

Este tipo de linfoma, en general, tiene el mejor pronóstico de estos linfomas T periféricos nodales. Con frecuencia también se afectan otros órganos aparte de los ganglios linfáticos. Una característica típica de estos linfomas, que sirve para el diagnóstico además de la morfología de las células y que se observa también en la enfermedad de Hodgkin, es la expresión en la superficie celular de la célula del linfoma del antígeno CD30, que es un receptor celular de activación.

Dentro de este grupo coexisten dos subgrupos con diferente pronóstico. Un primer grupo lo constituyen los pacientes donde una típica alteración genética ( la t (2;5)) está presente. En este caso, dos genes llamados NPM y ALK se juntan y dan lugar a un nuevo gen anómalo que es capaz de producir la transformación neoplásica. Pues bien, se ha observado que los pacientes con linfoma anaplásico que presentan esta traslocación u otras similares y que por tanto se detecta el marcador ALK (son ALK+) el pronóstico es sustancialmente mejor, no solo con respecto a los linfomas anaplásicos que no expresan ALK, sinó al resto de los linfomas T. Por lo tanto, cuando se diagnostica a un paciente de linfoma T anaplásico, es muy importante saber si es ALK positivo o negativo.

Como acabamos de describir, el tratamiento de estos linfomas es quimioterapia convencional pues se ha visto que tienden a responder mejor a combinaciones de fármacos quimioterápicos en torno a adriamicina que el resto de los linfomas T periféricos.

Existe una presentación exclusivamente en la piel de este tipo de linfoma, pero del grupo de linfomas T cutáneos no nos vamos a ocupar en esta revisión.

Linfomas T extranodales

En este grupo, los más numerosos son los cutáneos, pero que aquí no nos vamos a ocupar de ellos, y que tienen una personalidad propia.

Los otros tipos que sí nos ocuparemos, tienen una frecuencia muy baja y en general un peor pronóstico que los linfomas nodales T periféricos. Las características de su presentación clínica, la biología molecular de la enfermedad y las alteraciones genéticas características en alguno de los tipos les proveen de entidad propia.

Linfoma T enteropático

Este linfoma afecta, de forma preferente, a adultos en la quinta o sexta década de la vida con una historia de una enfermedad intestinal llamada celiaquía y que consiste en malabsorción producida por la ingesta de alimentos que incluyen gluten.

No todos los pacientes tienen, sin embargo, antecedentes de esta enfermedad intestinal aunque, formas de la enfermedad poco agresivas están presentes en la mayoría de ellos.

El curso clínico es agresivo y localizado en el intestino delgado ( yeyuno e ileon ) con extensión frecuente a los ganglios regionales. Con relativa frecuencia se presenta con un cuadro de obstrucción intestinal o perforación que hace necesaria la intervención quirúrgica urgente.

Debido al hecho que la enfermedad parece localizada, el tratamiento quirúrgico en el pasado era el tratamiento de elección. Sin embargo hoy sabemos que la enfermedad con sólo tratamiento quirúrgico reaparece sistemáticamente. Por tanto, siempre ha de administrarse tratamiento quimioterápico aún cuando, teóricamente, se haya extirpado todo el linfoma. En efecto, el intestino puede estar afectado a parches y es por eso que se hace necesario un tratamiento sistémico con quimioterapia.

Con todo, el pronóstico con el tratamiento convencional actual es pobre.

Linfoma T de tipo paniculítico

Esta es una entidad muy característica, manifestándose en forma de nódulos subcutáneos múltiples, principalmente a nivel de las extremidades inferiores, y de forma preferente en mujeres de edad avanzada.

Es también frecuente que en esta entidad se presente un síndrome hemofagocítico que empobrece el pronóstico.

En estos casos, el curso evolutivo es muy agresivo aunque, si el linfoma responde al tratamiento quimioterápico, también el síndrome hemofagocítico tiende a responder.

Por lo tanto, el abordaje terapéutico debe ser con regímenes terapéuticos para linfomas agresivos, sin embargo el pronóstico tiende a ser peor. Por este motivo algunos investigadores han añadido al tratamiento quimioterápico convencional, la consolidación con TAPH con resultados esperanzadores en los escasos casos publicados.

Existe en ocasiones, presentaciones muy localizadas que se pueden beneficiar de tratamiento con Radioterapia.

Linfoma T hepatoesplénico

Esta es una entidad poco frecuente pero muy característica. Afecta, preferentemente, a pacientes varones jóvenes con una importante hepatoesplenomegalia, aunque se han descrito casos sin afectación hepatoesplénica.

La gran mayoría de estos linfomas están originados en los linfocitos T con expresión de receptores T gamma-delta aunque, un pequeño numero de casos, expresa los receptores alfa-beta, que es por otro lado, el que se expresa en más de un 90% de los casos por los linfocitos T.

Se asocia de forma característica a la presencia de una alteración genética, isocromosoma 7q, que sirve para diagnosticar también la enfermedad.

El tratamiento con quimioterapia convencional es insatisfactorio, y tratamientos con TAPH e incluso con trasplante alogénico no han dado hasta el momento unos resultados óptimos.

TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

El pronóstico de estos linfomas con respecto a los linfomas de linfocitos B es ampliamente reconocido como más pobre. Al menos 9 series en la literatura han demostrado este punto, por lo que unido a su relativa baja frecuencia y al pobre pronóstico, los linfomas T periféricos constituyen un reto actual terapéutico.

Los resultados con terapia convencional ofrecen un 20-30% de prolongadas supervivencias, lo que representa un 20-25% menos que los correspondientes linfomas agresivos de estirpe B.

Sin embargo, en los últimos años y como consecuencia de un esfuerzo internacional remarcable, nuevos fármacos y tratamientos experimentales probablemente van a cambiar el pronóstico de estos linfomas.

En efecto, el tratamiento de estos linfomas ha sido el mismo del de los linfomas B agresivos. Sin embargo, fármacos fundamentales por su actividad en estos linfomas B, parecen no serlo tanto en los linfomas T.

Debido a este hecho, algunos investigadores han publicado resultados esperanzadores con terapias mas agresivas que incluyen TAPH ( trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos) incluso en primera línea de tratamiento.

Otra aproximación terapéutica actual, motivo de creciente interés, es el tratamiento con trasplante alogénico con escasas series publicadas pero que, en algunas series, los resultados son esperanzadores.

Con todo, su consideración actual radicaría en aquellos casos en recaída de la enfermedad o no respuesta al tratamiento inicial, y siempre que sea posible por características del paciente o viabilidad de encontrar el donante.

De todas maneras, la mayor esperanza en el tratamiento de estos linfomas radica en un mejor conocimiento de la biología molecular de estos linfomas que, no solo servirá para clasificarlos mejor sinó para descubrir nuevas dianas terapéuticas.

En concreto, fármacos con especificidad citotóxica para linfomas T como algunos análogos de los nucleósidos, inhibidores de las deacetilasas de histonas, inhibidores de vias de señalización celulares que ordenan la proliferación celular y el crecimiento celular en estos linfomas T, así como nuevos fármacos dentro de la familia de quimioterápicos antimetabolitos como el Pralatrexate, estan ofreciendo resultados esperanzadores en estudios muy preliminares.

Otra avenida terapéutica experimental, con también resultados preliminares muy prometedores, es la inmunoterapia a través del uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos característicamente expresados por las células de estos linfomas T.

En concreto, anticuerpos monoclonales frente a CD30 o CD52 ( Alemtuzumab) son los más estudiados. Su uso administrado como un simple fármaco o asociado a quimioterapia es motivo de estudio actual.

Para finalizar, es importante puntualizar que, solo la inclusión en protocolos de tratamientos innovadores puede mejorar el pronóstico de estos linfomas. En estos protocolos se trata de demostrar a gran escala, la importancia en el tratamiento de estos linfomas de nuevos fármacos que han demostrado tener actividad en estudios preliminares.

CONCLUSIÓN

Los linfomas T periféricos constituyen alrededor de un 10% de los linfomas agresivos. Su gran heterogeneidad biológica unido a su relativa escasa frecuencia han provocado que su tratamiento no esté establecido. Los resultados con quimioterapia convencional de los linfomas B agresivos ofrece unos resultados subóptimos, por lo que nuevos tratamientos específicos para estos linfomas son necesarios.

Intensificación de dosis de quimioterapia con soporte de TAPH es una nueva modalidad terapéutica que refleja en estudios preliminares unos resultados esperanzadores.

Nuevos fármacos específicos de linfomas T incluyendo inmunoterapia con anticuerpos monoclonales reflejan, en experiencias muy preliminares, una actividad prometedora.

Mieloma Múltiple

Dr. Adrián Alegre Amor. Hospital de la Princesa, Madrid.

DESCRIPCIÓN

El Mieloma Múltiple (MM) es un tipo de tumor del sistema linfático, que consiste en una proliferación de un tipo de células que se denominan “células plasmáticas” y que son las que producen los anticuerpos que nos defienden de infecciones y de todo tipo de sustancias extrañas que pueden entrar en nuestro organismo.

Las células plasmáticas se encuentran normalmente en una pequeña cantidad en la médula ósea, por lo que si se produce una proliferación que las haga aumentar, invaden la médula ósea normal y destruyen el hueso próximo, produciendo “agujeros” en los huesos que se llaman lesiones osteolíticas o una intensa pérdida general de la densidad del hueso (osteoporosis).

En el Mieloma Múltiple, una familia de células plasmáticas se convierte en tumoral pues produce continuada e inapropiadamente el mismo anticuerpo y en cantidades superiores a las habituales. Este anticuerpo se llama paraproteína o componente monoclonal (CM) y se puede detectar en el suero y/o en la orina del paciente con mieloma múltiple.

PRINCIPALES SÍNTOMAS

Es una enfermedad menos frecuente que el linfoma, que afecta sobre todo a personas mayores, con una media de edad en torno a los 65 años, aunque puede aparecer a partir de los 40 años. No es hereditaria ni tiene ninguna causa conocida o evitable.Se manifiesta inicialmente por el dolor de los huesos que pueden causar las lesiones osteolíticas o la osteoporosis a las que antes nos hemos referido.

A veces estas lesiones se detectan por primera vez si se produce una fractura de un hueso con poco traumatismo (ya que el hueso ya estaba agujereado o débil). Puede afectar a cualquier hueso del organismo, pero es frecuente en la columna, el torax, la cadera, las extremidades, etc.

El mieloma múltiple también puede cursar con síntomas generales como cansancio, pérdida de apetito o pérdidade peso. Además de los síntomas óseos y los síntomas generales hay otros síntomas relacionados con la presencia de la paraproteína. Está proteína patológica se elimina por el riñón y en muchos casos origina insuficiencia renal por lo que se detecta la enfermedad al estudiar la insuficiencia renal, ya que aparece fácilmente en los análisis habituales.

La insuficiencia renal produce entre otros síntomas cansancio, escasez de diuresis, hinchazón generalizada o edemas en los tobillos o cara. La paraproteína también puede hacer más viscosa la sangre cuando alcanza cantidades excesivas y se manifiesta como mareo, confusión, alteraciones visuales y otros síntomas neurológicos.

DIAGNÓSTICO

Cuando se sospecha Mieloma por los síntomas o hallazgos referidos anteriormente, se puede diagnosticar con relativa facilidad por medio de un análisis de sangre u orina en el que se detecta la presencia de la paraproteína monoclonal. Una vez sospechada esta enfermedad, se debe complementar el estudio con otra serie de exámenes de sangre y orina específicos.

Entre estos estudio destaca la realización un examen de la médula ósea que se realiza por punción espirativa con una aguja especial en el centro del torax (esternón) o en la parte de atrás de la cadera, con anestesia local, para detectar la presencia de células plasmáticas aumentadas. También es necesario un estudio radiológico de todos los huesos del organismo para detectar si existen lesiones osteolíticas u osteoporosis.

TIPOS DE MIELOMA MÚLTIPLE

Existen dos tipos principales de mieloma múltiple: los indolentes o asintomáticos que no precisan tratamiento y los mielomas sintomáticos en los que hay que iniciar cuanto antes el tratamiento.

Los mielomas asintomáticos pueden ir precedidos de un estado de presencia de paraproteína en la sangre sin criterios de mieloma. A esta situación se la denomina “gammapatía monoclonal benigna”. En estos casos el problema se suele descubrir por casualidad en análisis por otros motivos. La mayoría de los enfermos no tienen ningún síntoma durante años y sólo requieren vigilancia analítica anual porque sólo un pequeño porcentaje de pacientes progresan.

Los mielomas más habituales se clasifican según el tipo de anticuerpo (paraproteína) que produzcan sea de tipo IgG, IgA o Bence-Jones. La evolución del mieloma múltiple es muy variable en cada paciente.

En muchos pacientes puede ser una enfermedad de larga evolución ( 5-10 años), que aunque es difícil de curar, se puede controlar con tratamiento, y sigue un curso con remisiones prolongadas y recaídas. Gran parte de su pronóstico depende de que aparezcan o no una serie de complicaciones asociadas, que veremos luego. En otros casos la enfermedad es más agresiva con un peor pronóstico.

TRATAMIENTO

En los casos de “gammapatía monoclonal benigna” o de mielomas indolentes, que no evolucionan durante muchos años no es necesario tratamiento, sólo se recomienda la vigilancia con análisis periódicos.

En los casos de mieloma sintomático es necesario iniciar el tratamiento cuanto antes. Aparte del tratamiento específico del mieloma es muy importante adoptar unas serie de medidas generales de soporte entre las que destacan la hidratación, el ejercicio físico moderado como paseos, natación etc… y tratamiento con fármacos para prevenir las lesiones óseas y la osteoporosis y la prevención de las infecciones.

TIPOS DE TRATAMIENTO

Quimioterapia

La mayoría del resto de los mielomas requieren un tratamiento con quimioterapia u otros nuevos agentes para frenar la proliferación de células plasmáticas y reducir la producción de la paraproteína. La quimioterapia puede ser con un solo fármaco (como el melfalán) a veces asociado a corticoides, tomados ambos por vía oral y de forma intermitente, con control en consulta externa. En personas más jóvenes o con mielomas más agresivos se emplean tratamientos combinados de varios fármacos (ciclos) al estilo de los linfomas, que se administran por via intravenosa en el Hospital de Día, durante 3-5 días cada 3-4 semanas.

La respuesta suele ser muy buena, y hay muchos casos que consiguen verdaderas remisiones de la enfermedad, durante el que se puede suspender el tratamiento, lo que permite llevar una vida bastante normal en esos periodos.

La quimioterapia es una de las modalidades terapéuticas más empleada en el tratamiento del cáncer. Su objetivo es destruir, empleando una gran variedad de fármacos, las células que componen el tumor con el fin de lograr la reducción o desaparición de la enfermedad.

Nuevos Fármacos Antimieloma No Quimioterápicos

Desde hace pocos años se ha demostrado la eficacia de nuevos fármacos que están cambiando el tratamiento de esta enfermedad pues no son quimioterapia.

Su efecto no es sólo sobre la células sino sobre el microambiente de la médula ósea y entre ellos podemos mencionar a la Talidomida, a los inhibidores de unas enzimas celulares que se llaman proteasomas, entre los que se encuentra el Bortezomib, y más recientemente la Lenalidomida. Destacan los siguientes:

Estos nuevos agentes, Talidomida, Bortezomib y Lenalidomida, en la actualidad están indicados sólo tras las recaídas con el tratamiento de primera línea pero todos han mostrado eficacia en estudios clínicos al inicio de la enfermedad y algunos serán aprobados próximamente en esta etapa, como el Velcade o la Talidomida, sobre todo en pacientes menores a 65 años no candidatos a autotrasplante (Ver más adelante).

Corticoides

Los corticoides son fármacos muy empleados en el mieloma bien sólos, a altas dosis o asociados a otros fármacos.

Radioterapia

En algunos mielomas se emplea en forma localizada, porque es muy eficaz para controlar el dolor que producen las lesiones en los huesos e impedir que el tumor se extienda localmente y origine compresión.

COMPLICACIONES

Debido a la afectación de los huesos por una parte y al daño que causa la paraproteína, por otro, el mieloma puede tener muchas complicaciones asociadas que modifican su curso. Entre ellas podemos referir:

Complicaciones óseas

Las más importantes son las fracturas de los huesos. Son difíciles de curar porque el hueso está enfermo. En muchas ocasiones hay que ayudarse de aparatos ortopédicos como férulas, bastones de descarga, o cirugía con clavos o prótesis. Como ya hemos referido antes las más graves son los aplastamientos vertebrales, por el dolor y la compresión de la médula espinal que puede dar lugar a parálisis de las extremidades.

Debido a ello, en el mieloma es fundamental la prevención de la osteoporosis, la afectación ósea y las fracturas, para lo que además de administrar la terapia específica se debe:

Mantener una actividad física suave pero continuada y evitar el encamamiento prolongado.
Tratamiento continuado con bifosfonatos. Estos fármacos se suelen administrar por via oral o intravenoso una vez al mes y están resultando muy útiles para prevenir la pérdida de hueso.
Tomar Calcio y Vitamina D para asegurar un aporte correcto para la síntesis de nuevo hueso.

Complicaciones Neurológicas

La compresión de la médula espinal por aplastamiento vertebral o acúmulo de las células plasmáticas (plasmocitoma) es muy rara pero puede producirse bruscamente constituyendo una urgencia médica. Los síntomas son dolor intenso en la espalda y pérdida de fuerza y sensibilidad con irradiación y molestias en las piernas (pinchazos, debilidad, etc).

Se debe acudir cuanto antes al hospital para recibir tratamiento: radioterapia, corticoides etc.

Hipercalcemia

Debido a la destrucción continuada del hueso, en el mieloma puede haber hipercalcemia. Se puede provocar por la deshidratación de cualquier causa, como infecciones, diarrea, etc. Es una situación aguda y grave que consiste en que sale calcio del hueso a la sangre en una cantidad excesiva en un determinado momento. Esto provoca vómitos, estreñimiento, deshidratación e insuficiencia renal aguda, y en unas horas puede progresar a coma e incluso causar la muerte. Se puede prevenir manteniendo una buena hidratación y con la terapia continuada con bifosfonatos.

Dolor

El dolor por el daño en los huesos es, por desgracia, uno de los peores problemas del mieloma cuando no está bajo control con el tratamiento. Se deben utilizar analgésicos de intensidad creciente hasta eliminarlo, incluyendo derivados opiáceos y control por especialistas de la Unidad del Dolor. La radioterapia es muy útil en los casos más graves.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS EN MIELOMA M.

El TPH Se emplea en el Mieloma, después de controlar la enfermedad con la quimioterapia o con los nuevos agentes, para mejorar la calidad de la respuesta y para prolongar los periodos en los que no se requiere terapia.

Generalmente es un Trasplante Antólogo, con células de Sangre Periférica (TASPE) obtenidas del propio paciente en una sesiones que se llaman aféresis , realizadas en el Banco de Sangre, durante varias horas.Las células son congeladas antes de realizar el autotrasplante.

El Autotrasplante se puede efectuar en pacientes de hasta 65-70 años de edad si no hay complicaciones médicas que lo contraindiquen. Se hace con una quimioterapia de alta intensidad y específica para el mieloma, tras la cual se infunden las células que estaban congeladas. Este procedimiento iene muy poca mortalidad (menor al 5 %) y no muchas complicaciones. No es curativo pero permite mayor tasa de remisiones completas y mayor duración de la respuesta. Para evitar las recaídas se puede prescribir mantenimiento prolongado con algún fármaco como el Interferón a bajas dosis subcutáneo de forma prolongada o corticoides orales a bajas dosis.

En pacientes muy jóvenes (<55 años) se puede utilizar también el Trasplante Alogénico de hermano compatible. Esta modalidad suele dejarse para rescate, en pacientes de muy mal pronóstico o en estudio clínico pues tiene una elevada mortalidad y no es definitivo que sea curativo. Los resultados están siendo más prometedores con una modalidad nueva con menor dosis de acondicionamiento denominada “minialotrasplante” .

PRONOSTICO

El Mieloma es una de las enfermedades hematológicas más complicadas de manejar, con multitud de formas diferentes tanto de presentarse, como de evolucionar y de respuesta al tratamiento. Por eso es muy difícil aventurar un pronóstico de forma general siendo éste variable para cada paciente, según diversos parámetros entre los que son muy importantes los estudios genéticos.

Los mielomas indolentes que sólo necesitan vigilancia tienen muy buen pronóstico.

En el resto de los casos, la instauración precoz de un tratamiento inicial con quimioterapia o esquemas de nuevos agentes combinados se consigue una respuesta en más del 80% de los casos.

Tras esta terapia, si hay control de la enfermedad, en los menores de 65-70 años se recomienda la realización de un trasplante autólogo de sangre periférica para conseguir mayor tasa de respuestas completas y mayor supervivencia (media de 7-10 años).

El principal problema es que tras el tratamiento inicial o tras el trasplante son muy frecuentes las recaídas del proceso. En estas recaídas se puede volver a emplear la poliquimioterapia asociada o no a corticoides a altas dosis o con mejor resultado el empleo de fármacos nuevos como la talidomida, el bortezomib o lenalidomida etc... solos, combinados o asociados a quimioterapia lo cual está abriendo nuevas expectativas.

En general el objetivo con todos estos tratamientos es conseguir que el proceso se cronifique y esté controlado aunque no se consiga la curación.

Hemopatías

GETH

Información general

Pacientes

Profesionales

Buscar