Dr. Jose Rodriguez Diaz-Pavón. Hospital General U. Gregorio Marañón, Madrid.
DEFINICIÓN
Los llamados linfomas T periféricos constituyen un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin de diagnóstico complejo e incidencia relativamente reducida (10-15% de los linfomas no Hodgkin en el mundo occidental ) dentro del conjunto de los síndromes linfoproliferativos.
diferencia de los más frecuentes, linfomas de estirpe B, en este caso son los linfocitos T, los linfocitos que se ocupan de la inmunidad celular, los que sufren la transformación maligna dando lugar a las diferentes entidades neoplásicas del grupo de linfomas T.
Los linfocitos T pueden dividirse de forma simple, para facilitar la comprensión, en dos grupos. Un primer grupo lo constituyen linfocitos inmaduros localizados en el timo donde fundamentalmente van madurando para posteriormente constituir el pool de linfocitos maduros periféricos
La transformación maligna de los linfocitos T inmaduros que pueblan el timo da lugar a leucemias y linfomas T de linfocitos inmaduros. Sin embargo, la transformación de los linfocitos T maduros encargados de la respuesta inmune celular dará lugar a los diferentes linfomas T periféricos de los que nos vamos a ocupar.
Tras un número amplio de diferentes clasificaciones en el pasado, se ha llegado a la clasificación actual de la OMS ( Organización mundial de la salud ) de los linfomas donde se incorporan los conocimientos clínico y biológicos actuales y se dividen las neoplasias de una forma más completa y racional que las pasadas clasificaciones.
Esta clasificación agrupa a las diferentes entidades de los linfomas T periféricos en dos grandes grupos: de predominio nodal o extra-nodal, dependiendo de los órganos principalmente afectados por el linfoma; en el primer caso los ganglios linfáticos y en el segundo, diferentes órganos ( piel, hígado, bazo intestino, etc) no linfáticos.
TIPOS DE LINFOMAS T PERIFERICOS
Linfomas T periféricos nodales
Este es sin duda el grupo más numeroso y el que, en general, se entiende como linfoma T periférico. Dentro de este grupo se describen 3 subtipos de linfomas: linfoma T anaplásico, linfoma T angioinmunoblástico y linfoma T periférico no especificado.
Linfoma T periférico no especificado
Este grupo representa la entidad más heterogénea, como su nombre indica, dentro de estos linfomas. No en vano, en este grupo se incluyen aquellos linfomas que no se han podido clasificar dentro de los grupos o entidades definidos en la clasificación de la OMS. Es por tanto un cajón de sastre que representa alrededor de un 55% de estos linfomas T periféricos y es el linfoma T más frecuente en los paises occidentales.
Se presenta generalmente con un cuadro clínico que incluye un agrandamiento de los ganglios linfáticos junto con fiebre, perdida de peso, sudoración y malestar general en más del 50% de los pacientes. En ocasiones otros organos, aparte de los propios ganglios linfáticos, están afectados: piel, hígado, pulmón, bazo etc. A veces y desde luego, con una mayor frecuencia que el resto de linfomas, se presenta un cuadro clínico llamado síndrome hemofagocítico que consiste en fiebre, pancitopenia ( disminución del número de leucocitos, hematíes y plaquetas) y gran afectación general. De forma característica en este síndrome se observa el fenómeno de fagocitación por parte de los macrófagos de hematíes lisados, siendo este fenómeno, que se observa al microscopio, el que otorga el nombre del síndrome.
Otra característica clínica típica y relativamente frecuente en este tipo de linfomas es la presencia de eosinofilia (aumento de eosinófilos) en sangre periférica.
Linfoma T angioinmunoblástico
Este linfoma constituye, aproximadamente, un 20% de los linfomas T periféricos y se presenta como un cuadro de afectación ganglionar diseminado, con aumento del tamaño del hígado y bazo y afectación general, consistente en perdida de peso, sudoración profusa y fiebre.
Otros signos y síntomas característicos son un aumento policlonal ( es decir no específico) de las inmunoglobulinas, erupción cutánea y anemia hemolítica.
Existe también, en este linfoma, una mayor predisposición al desarrollo de infecciones que en ocasiones son graves.
Su curso clínico es muy variable e impredecible, habiéndose descrito incluso remisiones espontáneas y respuestas a tratamientos inmunomoduladores ( fomentando la reacción inmune del organismo contra el linfoma ) como corticoides, interferón, ciclosporina, retinoides, talidomida etc.
No obstante lo habitual es un cuadro rápidamente progresivo para el cual los esquemas convencionales de quimioterapia basados en el principal fármaco, adriamicina, han demostrado la mayor eficacia.
Sin embargo, dado que se observa una gran incidencia de recaídas, recientemente se han descrito unos excelentes resultados tanto en primera línea de tratamiento, como cuando recae la enfermedad con la utilización de alta dosis de quimioterapia con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (células sanguíneas primitivas con capacidad de formar todas las poblaciones celulares de la sangre) (TAPH).
Linfoma Anaplásico
Este tipo de linfoma, en general, tiene el mejor pronóstico de estos linfomas T periféricos nodales. Con frecuencia también se afectan otros órganos aparte de los ganglios linfáticos. Una característica típica de estos linfomas, que sirve para el diagnóstico además de la morfología de las células y que se observa también en la enfermedad de Hodgkin, es la expresión en la superficie celular de la célula del linfoma del antígeno CD30, que es un receptor celular de activación.
Dentro de este grupo coexisten dos subgrupos con diferente pronóstico. Un primer grupo lo constituyen los pacientes donde una típica alteración genética ( la t (2;5)) está presente. En este caso, dos genes llamados NPM y ALK se juntan y dan lugar a un nuevo gen anómalo que es capaz de producir la transformación neoplásica. Pues bien, se ha observado que los pacientes con linfoma anaplásico que presentan esta traslocación u otras similares y que por tanto se detecta el marcador ALK (son ALK+) el pronóstico es sustancialmente mejor, no solo con respecto a los linfomas anaplásicos que no expresan ALK, sinó al resto de los linfomas T. Por lo tanto, cuando se diagnostica a un paciente de linfoma T anaplásico, es muy importante saber si es ALK positivo o negativo.
Como acabamos de describir, el tratamiento de estos linfomas es quimioterapia convencional pues se ha visto que tienden a responder mejor a combinaciones de fármacos quimioterápicos en torno a adriamicina que el resto de los linfomas T periféricos.
Existe una presentación exclusivamente en la piel de este tipo de linfoma, pero del grupo de linfomas T cutáneos no nos vamos a ocupar en esta revisión.
En este grupo, los más numerosos son los cutáneos, pero que aquí no nos vamos a ocupar de ellos, y que tienen una personalidad propia.
Los otros tipos que sí nos ocuparemos, tienen una frecuencia muy baja y en general un peor pronóstico que los linfomas nodales T periféricos. Las características de su presentación clínica, la biología molecular de la enfermedad y las alteraciones genéticas características en alguno de los tipos les proveen de entidad propia.
Linfoma T enteropático
Este linfoma afecta, de forma preferente, a adultos en la quinta o sexta década de la vida con una historia de una enfermedad intestinal llamada celiaquía y que consiste en malabsorción producida por la ingesta de alimentos que incluyen gluten.
No todos los pacientes tienen, sin embargo, antecedentes de esta enfermedad intestinal aunque, formas de la enfermedad poco agresivas están presentes en la mayoría de ellos.
El curso clínico es agresivo y localizado en el intestino delgado ( yeyuno e ileon ) con extensión frecuente a los ganglios regionales. Con relativa frecuencia se presenta con un cuadro de obstrucción intestinal o perforación que hace necesaria la intervención quirúrgica urgente.
Debido al hecho que la enfermedad parece localizada, el tratamiento quirúrgico en el pasado era el tratamiento de elección. Sin embargo hoy sabemos que la enfermedad con sólo tratamiento quirúrgico reaparece sistemáticamente. Por tanto, siempre ha de administrarse tratamiento quimioterápico aún cuando, teóricamente, se haya extirpado todo el linfoma. En efecto, el intestino puede estar afectado a parches y es por eso que se hace necesario un tratamiento sistémico con quimioterapia.
Con todo, el pronóstico con el tratamiento convencional actual es pobre.
Linfoma T de tipo paniculítico
Esta es una entidad muy característica, manifestándose en forma de nódulos subcutáneos múltiples, principalmente a nivel de las extremidades inferiores, y de forma preferente en mujeres de edad avanzada.
Es también frecuente que en esta entidad se presente un síndrome hemofagocítico que empobrece el pronóstico.
En estos casos, el curso evolutivo es muy agresivo aunque, si el linfoma responde al tratamiento quimioterápico, también el síndrome hemofagocítico tiende a responder.
Por lo tanto, el abordaje terapéutico debe ser con regímenes terapéuticos para linfomas agresivos, sin embargo el pronóstico tiende a ser peor. Por este motivo algunos investigadores han añadido al tratamiento quimioterápico convencional, la consolidación con TAPH con resultados esperanzadores en los escasos casos publicados.
Existe en ocasiones, presentaciones muy localizadas que se pueden beneficiar de tratamiento con Radioterapia.
Linfoma T hepatoesplénico
Esta es una entidad poco frecuente pero muy característica. Afecta, preferentemente, a pacientes varones jóvenes con una importante hepatoesplenomegalia, aunque se han descrito casos sin afectación hepatoesplénica.
La gran mayoría de estos linfomas están originados en los linfocitos T con expresión de receptores T gamma-delta aunque, un pequeño numero de casos, expresa los receptores alfa-beta, que es por otro lado, el que se expresa en más de un 90% de los casos por los linfocitos T.
Se asocia de forma característica a la presencia de una alteración genética, isocromosoma 7q, que sirve para diagnosticar también la enfermedad.
El tratamiento con quimioterapia convencional es insatisfactorio, y tratamientos con TAPH e incluso con trasplante alogénico no han dado hasta el momento unos resultados óptimos.
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
El pronóstico de estos linfomas con respecto a los linfomas de linfocitos B es ampliamente reconocido como más pobre. Al menos 9 series en la literatura han demostrado este punto, por lo que unido a su relativa baja frecuencia y al pobre pronóstico, los linfomas T periféricos constituyen un reto actual terapéutico.
Los resultados con terapia convencional ofrecen un 20-30% de prolongadas supervivencias, lo que representa un 20-25% menos que los correspondientes linfomas agresivos de estirpe B.
Sin embargo, en los últimos años y como consecuencia de un esfuerzo internacional remarcable, nuevos fármacos y tratamientos experimentales probablemente van a cambiar el pronóstico de estos linfomas.
En efecto, el tratamiento de estos linfomas ha sido el mismo del de los linfomas B agresivos. Sin embargo, fármacos fundamentales por su actividad en estos linfomas B, parecen no serlo tanto en los linfomas T.
Debido a este hecho, algunos investigadores han publicado resultados esperanzadores con terapias mas agresivas que incluyen TAPH ( trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos) incluso en primera línea de tratamiento.
Otra aproximación terapéutica actual, motivo de creciente interés, es el tratamiento con trasplante alogénico con escasas series publicadas pero que, en algunas series, los resultados son esperanzadores.
Con todo, su consideración actual radicaría en aquellos casos en recaída de la enfermedad o no respuesta al tratamiento inicial, y siempre que sea posible por características del paciente o viabilidad de encontrar el donante.
De todas maneras, la mayor esperanza en el tratamiento de estos linfomas radica en un mejor conocimiento de la biología molecular de estos linfomas que, no solo servirá para clasificarlos mejor sinó para descubrir nuevas dianas terapéuticas.
En concreto, fármacos con especificidad citotóxica para linfomas T como algunos análogos de los nucleósidos, inhibidores de las deacetilasas de histonas, inhibidores de vias de señalización celulares que ordenan la proliferación celular y el crecimiento celular en estos linfomas T, así como nuevos fármacos dentro de la familia de quimioterápicos antimetabolitos como el Pralatrexate, estan ofreciendo resultados esperanzadores en estudios muy preliminares.
Otra avenida terapéutica experimental, con también resultados preliminares muy prometedores, es la inmunoterapia a través del uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos característicamente expresados por las células de estos linfomas T.
En concreto, anticuerpos monoclonales frente a CD30 o CD52 ( Alemtuzumab) son los más estudiados. Su uso administrado como un simple fármaco o asociado a quimioterapia es motivo de estudio actual.
Para finalizar, es importante puntualizar que, solo la inclusión en protocolos de tratamientos innovadores puede mejorar el pronóstico de estos linfomas. En estos protocolos se trata de demostrar a gran escala, la importancia en el tratamiento de estos linfomas de nuevos fármacos que han demostrado tener actividad en estudios preliminares.
CONCLUSIÓN
Los linfomas T periféricos constituyen alrededor de un 10% de los linfomas agresivos. Su gran heterogeneidad biológica unido a su relativa escasa frecuencia han provocado que su tratamiento no esté establecido. Los resultados con quimioterapia convencional de los linfomas B agresivos ofrece unos resultados subóptimos, por lo que nuevos tratamientos específicos para estos linfomas son necesarios.
Intensificación de dosis de quimioterapia con soporte de TAPH es una nueva modalidad terapéutica que refleja en estudios preliminares unos resultados esperanzadores.
Nuevos fármacos específicos de linfomas T incluyendo inmunoterapia con anticuerpos monoclonales reflejan, en experiencias muy preliminares, una actividad prometedora.
